COLITIS asociada a MICOFENOLATO DE mofetilo

COLITIS ASOCIADA A MICOFENOLATO DE MOFETILO: Es una patología inflamatoria de colon asociada al  consumo de Micofenolato de Mofetilo (MMF) que es un agente inmunosupresor empleado para prevenir el rechazo de injertos en sujetos con trasplante de órganos sólidos. El metabolito activo de MMF, el Ácido Micofenólico, inhibe a la Inosina monofosfato deshidrogenasa que es una enzima en la síntesis de purinas para la proliferación de linfocitos T y B. Los enterocitos son 50% dependientes en la vía de la síntesis de purinas por lo que son vulnerables a los efectos antimetabólicos de MMF, que impiden el crecimiento y replicación de células epiteliales intestinales que conllevan a la disrupción de la absorción de líquido y diarrea. Se ha reportado que puede afectar hasta un 30% de pacientes en tratamiento con MMF. 

1. Endoscopía:   

1. Localización: Puede comprometer todo el marco colónico e incluso en ocasiones el ileon terminal. Sin embargo, se han descrito más casos que comprometen el colon derecho que el izquierdo, usualmente sin afección de recto. 

2. Aspecto: La mucosa colónica puede verse normal o presentar cambios tales como: edema, eritema, úlceras y/o erosión. Los cambios de la mucosa pueden ser en parches o continuos.
    

2. Microscopía: Histológicamente se caracteriza por tener cambios histológicos más marcados en el colon derecho con disminución progresiva hacia el colon izquierdo, respetando el recto. 

1. Arquitectura: Puede presentar criptas con distorsión discontinua arquitectural, como: dilatación, acortamiento y ocasionalmente bifurcación, principalmente de grado leve o moderado de presentación usual en parches, aunque en ocasiones puede ser difuso. La distorsión arquitectural puede identificarse incluso en áreas con inflamación leve. Es frecuente la presencia de edema estromal. 

2. Las células epiteliales pueden presentar depleción mucinosa, en algunos casos se ha descrito metaplasias de células de Paneth y pseudopilórica. El epitelio también puede verse atrófico y aplanado (de aspecto isquémico) o tener células con abundante citoplasma eosinofílico (de aspecto regenerativo). Una característica histológica importante es el incremento notable de figuras apoptóticas en las criptas (en promedio por encima de 10 /100 criptas) que suelen ser fácilmente identificables. También se podría identificar erosiones o ulceración de la mucosa. 

3. Inflamación crónica en lámina propia, predominantemente compuesta por células plasmáticas, que suele ser de leve a moderada; en algunos casos puede ser severa y presentarse a manera de parches. Los neutrófilos suelen ser escasos pero se puede presentar focalmente criptitis y/o microabscesos crípticos, es importante mencionar que no está restringida únicamente a fragmentos con arquitectura distorsionada. Los eosinófilos  pueden estar marcadamente incrementados (en algunos casos por encima de 40 por campo de amplio poder, pero en general >15/10 campos de amplio poder). 

4. No se suele identificar vasculitis o microtrombos.
    

3. Criterios para el diagnóstico patológico: El diagnóstico de Colitis Asociada a Micofenolato de Mofetilo, se basa en una combinación de los hallazgos clínico-endoscópicos y microscópicos descritos en un paciente con tratamiento con este medicamento. Aunque actualmente no hay un consenso sobre cuántas o cuáles son las características histológicas suficientes para hacer el diagnóstico; se ha propuesto que las características más representativas serían: Incremento del número de apoptosis y distorsión arquitectural. Asociado a daño epitelila y criptitis focal.
    

4. Gradación histológica: No se cuenta con un sistema de gradación de Colitis Asociada a Micofenolato de Mofetilo. 
    

5. Tipos histológicos:  Selbst et al categorizaron los casos de Colitis Asociada a Micofenolato de Mofetilo en 5 tipos histológicos: 1. Normal/ casi normal. 2.Tipo Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII), caracterizado por presentar: cambios arquitecturales crónicos, abscesos crípticos, metaplasia de células de Paneth e infiltrado inflamatorio usualmente leve. 3. Tipo Enfermedad de Injerto Contra huésped, caracterizado por el incremento del número de apoptosis. 4.Tipo isquemia, caracterizado por el daño epitelial. y 5. Tipo colitis activa autolimitada, caracterizado por  inflamación aguda de la lámina propia sin cambios arquitecturales.Mientras que para G Liapis et al, los hallazgos histológicos podrían encajar en dos de los 5 patrones histológicos planteados por Selbst, de acuerdo a las características histológicas predominantes en: 1.- Patrón tipo Enfermedad de Injerto Contra Huésped, definida por el alto número de cuerpos apoptóticos fácilmente identificados con tinción H-E, inflamación leve a moderada, sin (o en su defecto leve) actividad y leve distorsión arquitectural. y 2.- Patrón tipo EII, caracterizado por anormalidades de las criptas moderadas a severas , inflamación en parches, erosión/ úlceras e hiperplasia linfoide.
    

6. Diagnóstico diferencial histológico :  

1. Enfermedad de Injerto Contra Huésped: Se presenta en particular en pacientes con trasplante de médula ósea, es muy infrecuente en pacientes con trasplante de órganos sólidos, además a diferencia de la Colitis asociada a Micofenolato de Mofetilo, presenta  menor número de eosinófilos en lámina propia, suele tener microabscesos apoptóticos y presenta de agregados de células endocrinas en lámina propia. 

2. Enfermedad inflamatoria intestinal: Suele tener una distorsión arquitectural marcada y prominente infiltrado neutrofílico. Con número limitado de apoptosis (alrededor de 3/100 criptas). Además los datos clínicos son importantes. 

3. Infección por Citomegalovirus: Puede incrementar el número de apoptosis críptica y cursar con inflamación activa (estromal y críptica), sin embargo no suele presentar (o en su defecto, no es tan prominente) distorsión arquitectural ni daño de las criptas. La identificación de las inclusiones virales con la confirmación por IHQ serán clave en el diagnóstico. Tener en cuenta de que ambas patologías se pueden superponer.
    

7. Referencias: 

1. Liapis G, Boletis J, Skalioti C, Bamias G, Tsimaratou K, Patsouris E, Delladetsima I. Histological spectrum of mycophenolate mofetil-related colitis: association with apoptosis. Histopathology. 2013 Nov;63(5):649-58. doi: 10.1111/his.12222. Epub 2013 Sep 11. PMID: 24025088.  

2. Selbst MK, Ahrens WA, Robert ME, Friedman A, Proctor DD, Jain D. Spectrum of histologic changes in colonic biopsies in patients treated with mycophenolate mofetil. Mod Pathol. 2009 Jun;22(6):737-43. doi: 10.1038/modpathol.2009.44. Epub 2009 Mar 27. PMID: 19329937. 

3. Lee S, de Boer WB, Subramaniam K, Kumarasinghe MP. Pointers and pitfalls of mycophenolate-associated colitis. J Clin Pathol. 2013 Jan;66(1):8-11. doi: 10.1136/jclinpath-2012-200888. Epub 2012 Oct 4. PMID: 23038687. 

4. Calmet FH, Yarur AJ, Pukazhendhi G, Ahmad J, Bhamidimarri KR. Endoscopic and histological features of mycophenolate mofetil colitis in patients after solid organ transplantation. Ann Gastroenterol. 2015 Jul-Sep;28(3):366-373. PMID: 26126799; PMCID: PMC4480174. 

5. Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycophenolate-induced Colitis: A Case Report with Focused Review of Literature. Cureus. 2020 Jan 25;12(1):e6774. doi: 10.7759/cureus.6774. PMID: 32117661; PMCID: PMC7041651.