LINFOMA ANAPLÁSICO DE CÉLULAS GRANDES (ALCL): Son un grupo de linfomas no Hodgkin, CD30+, con características morfológicas y de inmunofenotipo heterogéneas, aparentemente derivados de células T maduras. Son de etiología incierta y no se han confirmado factores de riesgo asociados, salvo los implantes mamarios en los "ALCL asociados a implante mamario" incluído en la última clasificación de la OMS. Representan alrededor del 2% de los linfomas no Hodgkin en adultos (10-20% en niños) y 15% de los linfomas de células T periféricos. La mayoría de casos se presentan comprometiendo ganglios linfáticos, sin embargo puede haber compromiso extranodal, siendo la piel el órgano más frecuente, seguido de huesos, tejido blando, pulmón e hígado; el compromiso del tracto gastrointestinal es muy infrecuente con muy pocos casos reportados hasta la fecha.

Endoscopía:

Localización: Se han descrito casos en esófago, estómago, intestino delgado preferentemente en íleon, y solo escasos casos en colon. De lo reportado en colon, la región más afectada fue el ciego.

Aspecto: Se pueden presentar como lesiones ulcerativas o polipoides. La mucosa suele verse edematosa con tendencia nodular.

Microscopía : Histológicamente se caracteriza por:

1. Arquitectura: Puede identificarse mucosa ulcerada con infiltrado transmural compuesto por sábanas de células que borran la arquitectura histológica normal de la pared intestinal. No suele mostrar necrosis geográfica ni angiodestrucción.

Es importante señalar que en los casos reportados, la mucosa adyacente a la lesión, no mostró cambios de enteropatía como hiperplasia de criptas o incremento de linfocitos intraepiteliales.

2. Población neoplásica: Todos los patrones morfológicos, se caracterizan por presentar células grandes con núcleo en forma de herradura o de riñón, con abundante citoplasma anfofílico llamadas células "Hallmark". El ALCL, se caracteriza por tener un amplio rango de características citológicas, de las que se han reconocido cinco patrones morfológicos en la última edición de la clasificación de la OMS, basado en la arquitectura y celularidad.

A. Patrón común: Es el más frecuente. Patrón característico de compromiso de senos ganglionares y  de distribución perivascular. Tiene células Hallmark y suele presentar células multinucleadas tipo H/RS.

B. Patrón de células pequeñas: Las células Hallmark son escasas y suelen encontrarse alrededor de vasos sanguíneos pequeños. La población predominante son células tumorales pequeñas a medianas.

C. Patrón linfohistiocítico: células Hallmark escasas asociadas a un fondo con gran número de histiocitos reactivos y linfocitos.

D. Patrón tipo Hodgkin: presenta características similares al Linfoma Hodgkin tipo esclerosis nodular, con bandas fibroescleróticas gruesas. Al igual que esta última comparte no solo la localización mediastinal preferente, sino también el inmunofenotio (CD30, ALK), haciendo extremadamente dificil su distinción. Sin embargo el ALCL suele mostrar un mayor componente de células grandes.. 

E. Patrón compuesto y otros patrones infrecuentes: aproximadamente 30% de casos pueden mostrar más de un patrón en la misma lesión. Además se han presentado casos con patrones como sarcomatoide, rico en células gigantes y patró de anillo de sello.

3. Estudio de Inmunohistoquímica complementario: 

   1. CD30: Es una proteína transmembrana. Se expresa en linfocitos B y T activados. Usualmente observado en neoplasias hematopoyéticas como Linfoma de Hodgkin clásico y ALCL e infrecuente en tumores no hematopoyéticos, a excepción de Carcinoma embrionario. Tiene un patrón de tinción fuerte de membrana y perinuclear (golgi). Suele ser positivo en los ALCL, pero los patrones linfohistiocítico y de células pequeñas pueden mostrar una tinción débil o incluso puede ser negativo en algunos casos.

   2. ALK es un receptor clásico de tirosin kinasa codificado por el gen ALK localizado en el cromosoma 2p23. La proteína de fusión ALK presenta la transolcación t(2;5)(P23;Q35). El patrón de tinción reportado es citoplasmático o citoplasmático y nuclear. Se ha encontrado su positividad en varias neoplasias que incluyen cáncer ovárico, de tiroides, mama y vejiga. En ALCL, permite diferenciar a los ALK positivos. La distinción es importante pues se ha reportado un mejor pronóstico en los ALCL-ALK positivos.

   3. EMA (Antígeno de membrana epitelial): Es un antígeno presente en la mayoría de células epiteliales. Se expresa frecuentemente en tumores epiteliales en especial en los de origen glandular. También se ha identificado su marcación en la mayoría de los ALCL, resultando de utilidad para diferenciarlo de otras lesiones.

   4. Marcadores de células T: CD3, CD5 y CD7 suelen ser negativos. Mientras que CD2 y CD4 son frecuentemente positivos.

   5. Marcadores mielomonocíticos: CD13, CD33 y CD68, pueden ser expresados en ALCL, pero no deben ser malinterpretados con neoplasias histicíticas o mieloides. 

   6. PAX 5: Es un factor de transcripción expresado en las células B. Sin embargo algunos ALCL pueden expresarlo de manera aberrante. Mientras que otros marcadores de estirpe B (como CD20 o CD79a se señalan como negativos).

   7. CD15: Es una enzima que colabora en la síntesis de las complejas estructuras de los carbohidratos que componen la membrana celular. La sobreexpresión de esta enzima facilita la proliferación celular. Se expresa en las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin y en otros tipos diversos de células, como las células mieloides y las células epiteliales. En ALCL es negativo

   8. Citoqueratinas: Familia de proteínas estructurales citoplasmáticas presente en tumores epiteliales. Patrón de tinción citoplasmática. Es negativo en ALCL.

Criterios para el diagnóstico histológico : El gold standard diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico (CD30, ALK, EMA entre otros). En general, se requiere identificar las características histológicas mencionadas y completar con inmunohistoquímica para confirmar la lesión. 

Tipificación histológica La Organización mundial de la salud en la cuarta edición de la Clasificación de Tumores Hematopoyéticos y tejidos Linfoides, clasifica a los ALCL en cuatro subtipos:

1. ALCL ALK-positivos.

2. ALCL ALK-negativos

3. ALCL primario cutáneo.

4. ALCL asociado a implante mamario.

Gradación histológica Los ALCL son por definición neoplasias de alto grado. Con un 70% de casos debutando en estadios III y IV.

Diagnóstico diferencial histológico: 

1. Linfoma difuso de células grandes B ALK positivo con características inmunoblásticas y plasmablásticas: Suelen tener una tinción negativa para CD20, CD79a y PAX5 y marcación citoplasmática granular para ALK, pero son negativos para CD30 y usualmente positivos para IgA.

2. Carcinoma pleomórfico: Positivos para queratinas.

3. Linfoma de Hodgkin variante esclerosis nodular: Suele contener menor número de células neoplásicas. Además suele ser CD15+, PAX5+ y EMA -.

4. Sarcoma histiocítico: ALK - y CD30-. CD68 +, aunque como ya se ha descrito previamente los ALCL pueden dar positividad para marcadores mielomonocíticos en algunos casos.

Referencias

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