LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO (MCL): Es una patología neoplásica de estirpe linfoide de células B maduras. Su etiología está relacionada a la sobreexpresión de Ciclina D1 como resultado de la translocación cromosomal t(11,14) (q13; q32).  Es una neoplasia muy agresiva que representa entre el 3 y 10% de los linfomas. La presentación extranodal es frecuente; reportándose en la mayoría de los estudios, un compromiso gastrointestinal (GI) entre 10-28%. Sin embargo, Salar et al sugieren que el compromiso GI podría ser "virtualmente constante" al momento del diagnóstico, con afección de varios segmentos del tracto GI y usualmente asintomático. 

1. Endoscopía   

1. Localización: se localiza más comúnmente en la región ileocecal.  

2. Aspecto, se presenta como:  

1. Lesiones polipoides: esta presentación se conoce como poliposis linfomatoide múltiple (es característica del MCL, pero no específica se ha descrito también en linfomas foliculares y en linfomas MALT). Usualmente se presentan como micropólipos múltiples difusos (10 o más) pero se han descrito en ocasiones pólipos de gran tamaño adyacentes a los micropólipos. 

2. Lesión tumoral: pueden asemejar tumores submucosos y suelen acompañarse de ulceración de su superficie.  

3. En algunos casos la mucosa puede mostrarse normal o con cambios endoscópicos en el color o morfología de la mucosa. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: se han descrito tres patrones de compromiso: 

1. Patrón de zona del manto: las células neoplásicas expanden el folículo en áreas del manto y rodean al centro germinal reactivo. 

2. Patrón nodular: es el patrón más descrito en tracto GI. Se presenta con expansión de las células tumorales de forma nodular. El compromiso será en lámina propia entre las bases de las criptas y la muscularis mucosae. 

3. Patrón difuso: infiltración difusa de células neoplásicas con patrón nodular menor a 50%. 

2. Cambios citológicos: la población linfoide neoplásica puede tener las siguientes variantes citológicas: 

1. Tipo clásico o típico: células de tamaño pequeño a mediano con núcleos de contorno irregular con cromatina dispersa, nucléolo incospicuo y escaso citoplasma pálido. Población celular monomórfica. Las células neoplásicas grandes con nucléolo prominente y abundante citoplasma están ausentes o son muy infrecuentes. Puede identificarse histiocitos epitelioides dispersos que no contienen cuerpos apoptóticos. 

2. Tipo células pequeñas: compuesto por linfocitos pequeños y redondos con leve irregularidad nuclear, con cromatina densa. Carece de prolinfocitos y paraimunoblastos. 

3. Tipo pleomórfico: células tumorales heterogéneas de células de diferentes tamaños (medianas a grandes) y formas. Cromatina finamente dispersa, núcleos irregulares y discordancia entre el tamaño nuclear y el nucléolo. 

4. Tipo blastoide: sábanas de células monomórficas de mediano tamaño con núcleo redondeado, cromatina finamente dispersa, nucleolo inconspicuo y escaso citoplasma que asemeja al linfoma linfoblástico. Frecuentemente contiene cuerpos apoptóticos. Este tipo junto con la anterior, se consideran variantes más agresivas del MCL. Los centroblastos, inmunoblastos y pseudofolículos están ausentes. 

5. Lesiones linfoepiteliales, no es una característica inicial de MCL.

3. Estudio complementario de inmunohistoquímica

1. Ciclina D1: proteína reguladora del ciclo celular que controla la transición de G1 a S. Su positividad es nuclear y está presente en linfomas del manto en un 95%. 

2. SOX11: es un factor de transcripción neural, cuya positividad es nuclear y es muy expresado por los MCL, incluso en aquellos casos de MCL que son ciclina D1 negativo. Además, es virtualmente negativo en la mayoría de las neoplasias linfoides maduras. 

3. CD5: es una glicoproteína transmembrana expresada en la superficie de las células T maduras humanas y en un subgrupo de células B incluyendo a algunas en la zona del manto. Su patrón de marcación es de membrana. Y es característica su expresión en MCL, aunque puede ser negativo en algunos casos. 

4. Marcadores de Linfocitos B maduros: CD20, CD19, CD22, PAX5 y CD79A. Son expresados en MCL. 

5. BCL2: Proteína que actúa como inhibidor de apoptosis. Normalmente expresado en células B y T del manto y normalmente negativo en células B de centro germinal reactivo. Su tinción positiva citoplasmática se puede identificar en MCL. 

6. CD43 es una molécula transmembrana. Usualmente reconocida como un marcador de células T. Suele ser positivo en MCL. 

7. Ki-67: proteína nuclear presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. Un alto índice de proliferación celular se ha asociado a peor pronóstico. Para algunos autores valores mayores a 20% o 30% empeora el pronóstico.  

8. TP53: es un factor de transcripción, regulador esencial del ciclo celular y supresor tumoral. Cuyas funciones incluye detener la proliferación de células genéticamente dañadas y direccionarlas hacia la apoptosis. Su expresión es más común en las variantes pleomórfica y blastoide y se ha asociado con mutaciones génicas y pronóstico adverso. 

9. CD10: glicoproteína de superficie, expresada en progenitores tempranos linfoides y células de centro germinal. Tinción positiva en membrana. Positivo en leucemias linfoblásticas agudas de precursores B, Linfoma de Burkitt, y linfomas de origen de centro germinal (linfoma folicular y algunos linfomas difusos de células grandes B). En MCL es negativo salvo en algunas ocasiones en las variantes morfológicas blastoide o pleomórfica en las que podría ser positivo.  

10. BCL6: Es un factor de transcripción expresado por células B de centro germinal normalmente expresada en linfocitos de centro germinal. Tinción nuclear. En MCL es negativo salvo en algunas ocasiones en las variantes morfológicas blastoide o pleomórfica en las que podría ser positivo.  

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico. En general, se requiere: 

1. Identificar las características histológicas (que usualmente se presentan como una neoplasia de células monomórficas de pequeño a mediano tamaño con núcleos irregulares). 

2. Completar posteriormente con inmunohistoquímica para confirmar el diagnóstico (Ciclina D1, CD5 y SOX11).  

4. Tipificación histológica: la Organización mundial de la salud en la quinta edición de la Clasificación de Tumores Hematopoyéticos y tejidos Linfoides, clasifica a los MCL en tres subtipos: 

1. Neoplasia de células del manto in situ. 

2. Linfomas de células del manto. 

3. Linfoma del manto no nodal leucémico. 

5. Gradación histológica: los MCL son considerados neoplasias de alto grado. No hay una gradación histológica estandarizada para MCL, se ha propuesto emplear el índice de proliferación con Ki-67 para su evaluación, sin embargo, no hay un punto de corte establecido. Algunos autores señalan que los casos con Ki-67 <10% podrían ser MCL de bajo grado. 

6. Diagnóstico diferencial histológico:  

1. Enfermedad inflamatoria intestinal: el infiltrado inflamatorio puede ser extenso y parecer una neoplasia de estirpe linfoide, pero, presenta cambios arquitecturales y epiteliales marcados que la distinguen, sin embargo, algunos casos podrían requerir de marcadores de inmunohistoquímica para su diferenciación. 

2. Linfoma difuso de células grandes B: las variantes citológicas pleomórfica o blastoide de MCL puede presentar características similares, sin embargo, suelen tener contornos nucleares irregulares con cromatina finamente dispersa y son positivos para ciclina D1, SOX11 y CD5. 

3. Linfoma MALT: puede tener la presentación endoscópica de poliposis linfomatoide múltiple descrita en MCL. Pero son negativas para CD5 y ciclina D1. 

4. CLL-B: La variante de células pequeñas de MCL puede tener características citológicas similares a la población neoplásica de CLL-B, sin embargo, MCL carece de prolinfocitos, parainmunoblastos, centros de proliferación y es positivo para ciclina D1 y SOX11. Además, el compromiso de CLL-B en el tracto GI es infrecuente. 

7. Referencias: 

1. Alaggio, R., Amador, C., Anagnostopoulos, I. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia 36, 1720–1748 (2022). https://doi.org/10.1038/s41375-022-01620-2  

2. Luis Veloza and Inmaculada Ribera-Cortada and Elias Campo. Mantle cell lymphoma pathology update in the 2016 WHO classification. Annals of Lymphoma. Vol 3. 2019. https://aol.amegroups.com/article/view/5078 

3. Salar A, Juanpere N, Bellosillo B, Domingo-Domenech E, Espinet B, Seoane A, Romagosa V, Gonzalez-Barca E, Panades A, Pedro C, Nieto M, Abella E, Solé F, Ariza A, Fernández-Sevilla A, Besses C, Serrano S. Gastrointestinal involvement in mantle cell lymphoma: a prospective clinic, endoscopic, and pathologic study. Am J Surg Pathol. 2006 Oct;30(10):1274-80. doi: 10.1097/01.pas.0000208899.15859.cb. PMID: 17001159.  

4. Nassri R, Nassri A, Alkhasawneh A, de Souza Ribeiro B, Schey R. Colonic Mantle Cell Lymphoma with Multiple Lymphomatous Polyposis. GE Port J Gastroenterol. 2020 Jul;27(4):296-298. doi: 10.1159/000505033. Epub 2020 Jan 2. PMID: 32775554; PMCID: PMC7383261. 

5. Kanehira K, Braylan RC, Lauwers GY. Early phase of intestinal mantle cell lymphoma: a report of two cases associated with advanced colonic adenocarcinoma. Mod Pathol. 2001 Aug;14(8):811-7. doi: 10.1038/modpathol.3880395. PMID: 11504842. 

6. Iwamuro M, Okada H, Kawahara Y, Shinagawa K, Morito T, Yoshino T, Yamamoto K. Endoscopic features and prognoses of mantle cell lymphoma with gastrointestinal involvement. World J Gastroenterol. 2010 Oct 7;16(37):4661-9. doi: 10.3748/wjg.v16.i37.4661. PMID: 20872966; PMCID: PMC2951516. 

7. Tiemann M, Schrader C, Klapper W, Dreyling MH, Campo E, Norton A, Berger F, Kluin P, Ott G, Pileri S, Pedrinis E, Feller AC, Merz H, Janssen D, Hansmann ML, Krieken H, Möller P, Stein H, Unterhalt M, Hiddemann W, Parwaresch R; European MCL Network. Histopathology, cell proliferation indices and clinical outcome in 304 patients with mantle cell lymphoma (MCL): a clinicopathological study from the European MCL Network. Br J Haematol. 2005 Oct;131(1):29-38. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05716.x. PMID: 16173960.