ADENOMAS DEL INTESTINO DELGADO: corresponden a un grupo de patologías de la mucosa intestinal con riesgo para el desarrollo del adenocarcinoma. Dependiendo del tipo puede presentar diversas alteraciones moleculares, así como factores de riesgo asociados a su desarrollo y agresividad. A diferencia de su contraparte en intestino grueso, son lesiones infrecuentes, con la gran mayoría de ellas, localizadas en el duodeno y la ampolla duodenal. 

En líneas generales los adenomas de intestino delgado, de acuerdo a su lugar de origen, se dividen en: 

1. Adenomas no ampulares, estos a su vez se pueden subdividir en: 

1. Adenomas intestinales 

2. Adenomas gástricos 

3. Adenoma aserrado con características tipo adenoma aserrado tradicional (TSA) 

2. Adenomas ampulares: originados en una región compleja en la que convergen 3 tipos de epitelio: intestinal, de los ducos biliares distales y de los ductos pancreáticos. Por ello los adenomas nacidos en esta región pueden tener distintas características, subdividiéndose en: 

1. Adenomas duodenales ampulares de tipo intestinal. 

2. Neoplasias intra-ampulares tubulares-papilares. 

A continuación, haremos una revisión de las características de estas lesiones. 

ADENOMAS NO AMPULARES DE INTESTINO DELGADO: son lesiones elevadas de la mucosa intestinal con cambios displásicos (en grado variable) que pueden tener una diferenciación intestinal, gástrica o una presentación aserrada tipo TSA. La mayoría de estos adenomas se presenta en pacientes con síndromes polipósicos (como poliposis adenomatosa familiar o poliposis asociada a MUTYH) que suelen ser de tipo intestinal, que se asocian a mutaciones de los genes APC y KRAS y tendrían bajo potencial de progresión maligna en relación a los otros tipos. Respecto a la patogénesis, se ha visto frecuentemente la mutación del gen GNAS (subunidad alfa de la proteína de unión a nucleótidos de guanina), mientras que las lesiones aserradas tipo TSA tendrían un perfil molecular con mutación en KRAS y CIMP-high (fenotipo metilador de isla CpG). Los adenomas no ampulares esporádicos tienen una incidencia muy baja (0.3-0.5%). 

1. Aspecto Endoscópico: 

1. Localización: Dependiente del tipo. 

1. Intestinal: preferentemente en la segunda porción del duodeno. 

2. Gástrico: usualmente en el bulbo duodenal. 

3. Aserrado tipo TSA: por lo general en la segunda porción del duodeno o en la papila duodenal. 

2. Aspecto: 

1. Forma: sésiles o pediculadas. 

2. Tamaño: variable de pocos milímetros a varios centímetros, mientras más grande mayor es el riesgo de coexistir con un carcinoma, considerándose como punto de corte 2 cm para un mayor riesgo de displasia de alto grado o adenocarcinoma.  

3. Número: usualmente únicos. Salvo aquellos asociados a síndromes polipósicos que suelen ser múltiples. 

4. Spigelman et al. propusieron un sistema de evaluación de severidad para los casos de polipomatosis adenomatosa familiar con adenomas intestinales que incluye el tamaño y número de pólipos, así como el aspecto histológico y el grado de displasia en el que los grados III y IV corresponden a poliposis severa que requiere de una vigilancia más frecuente. (Ver Tabla 1).

2. Microscopía Histológicamente las características varían según el tipo: 

1. Fenotipo intestinal: 

1. Arquitectura: puede tener un patrón de crecimiento velloso, tubular o túbulo-velloso. Compuesto por glándulas aglomeradas, deformadas y dilatadas. Las lesiones de alto grado se caracterizan por tener mayor complejidad arquitectural con formación de cribas o disposición back-to-back. 

2. Población neoplásica: 

1. Lesiones con bajo grado de displasia: células columnares altas con núcleo elongado e hipercromático y nucleolo inconspicuo. Usualmente acompañada de células de Paneth, caliciformes o endocrinas. 

2. Lesiones con alto grado de displasia: células de núcleos grandes, hipercromáticos con nucleolo prominente y pérdida de polaridad. 

3. Membrana basal íntegra. 

3. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. Positivos para marcadores de epitelio intestinal: CDX2, MUC2 y CD10. 

2. MUC1: suele ser negativo. 

3. CK7-CK20: suelen coexpresarse. 

4. Marcadores de diferenciación gástrica: MUC5AC y MUC6, suelen ser negativos, salvo los casos con fenotipo gástrico focal. 

2. Fenotipo gástrico: este se divide a su vez en tipo pilórico y foveolar. 

b.1. Fenotipo gástrico pilórico 

1. Arquitectura: glándulas aglomeradas, algunas dilatadas. Las lesiones con alto grado de displasia pueden presentar estructuras cribiformes o back-to-back. 

2. Población neoplásica:  

1. Con bajo grado de displasia: células cuboidales o columnares bajas de citoplasma claro a eosinoflílico tipo “vidrio esmerilado”, núcleo redondeado, hipercromático, con nucleolo inconspicuo y escasas figuras mitóticas. 

2. Con alto grado de displasia: células con núcleos más grandes con pérdida de polaridad, pleomorfismo nuclear, algunos nucleolos prominentes y actividad mitótica incrementada. 

3. Membrana basal íntegra. 

4. Se ha descrito en la mucosa adyacente áreas de heterotopía gástrica o metaplasia foveolar (esta última usualmente asociada a duodenitis péptica) que muestran mutaciones en GNAS y KRAS, planteándose estos cambios como posible origen de estos adenomas. 

5. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. Expresión difusa de mucina de glándulas pilóricas: MUC6. 

2. MUC5AC: positivo en la superficie foveolar y puede ser focalmente positivo en las glándulas subyacentes. 

3. Negativo para marcadores de epitelio intestinal: CDX2, MUC2 y CD10. 

4. En las lesiones con alto grado de displasia se ha descrito un mayor índice de proliferación con Ki-67 y sobreexpresión de p53 

b.2. Fenotipo gástrico foveolar: es extremadamente infrecuente 

1. Arquitectura: suele presentar una arquitectura túbulo-vellosa. 

2. Población neoplásica: células columnares altas que se asemejan al epitelio foveolar con grados variables de displasia, estas células son PAS positivo. 

3. Membrana basal íntegra. 

4. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. MUC5AC: al ser un marcador del epitelio foveolar, en este tipo de adenoma, es positivo en la capa de mucina citoplasmática apical. 

2. MUC6: al ser un marcador de glándulas pilóricas este suele ser negativo, sin embargo, en ocasiones puede estar presente en células reactivas, pero estas estarían dispersas a diferencia del fenotipo anterior. 

3. Negativo para marcadores de epitelio intestinal: CDX2, MUC2 y CD10. 

3. Adenoma aserrado con características tipo adenoma aserrado tradicional (TSA): es un subtipo poco común de adenoma del intestino delgado, que se asemeja morfológicamente a los adenomas aserrados del colon, pero que tendrían un comportamiento más agresivo (progresión a adenocarcinoma del 28.6% de casos) y una base molecular distinta. 

1. Arquitectura: suele presentarse como una lesión de aspecto papilar con aserramiento prominente que compromete más del 50% del pólipo, con focos de criptas ectópicas (que son criptas mal orientadas en relación a la muscularis mucosae). 

2. Población neoplásica: compuesta por células altas con citoplasma eosinofílico y núcleo en forma de “lápiz”, que puede mostrar bajo o alto grado de displasia. 

3. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. CDX2: Gen homeobox que codifica un factor de transcripción nuclear crítico para el desarrollo embrionario intestinal; relativamente específico para el epitelio intestinal. Patrón de tinción nuclear. Se ha descrito su expresión en esta lesión. Permite diferenciar este adenoma de los pólipos hiperplásicos benignos que son CDX2 negativos. 

2. Es una glicoproteína. Su marcación positiva es citoplásmica y nos indica diferenciación hacia un fenotipo intestinal. En estos adenomas es positivo solo en aquellos que contienen células caliciformes. 

3. Beta catenina: involucrada en la vía de señalización de Wnt que juega un rol importante en el desarrollo embrionario, carcinogénesis y transición molecular. Patrón de tinción nuclear anormal en un 23% de adenomas aserrados con características tipo TSA. 

4. p53: es un factor de transcripción, regulador esencial del ciclo celular y supresor tumoral. Tiene un patrón de tinción nuclear. Se ha visto una expresión de p53 en 31% de casos. 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: el gold standar diagnóstico de displasia es histológico; de este modo el criterio fundamental es identificar atipia arquitectural junto a atipia citológica sin maduración superficial y sin disrupción de la membrana basal. 

Por otro lado, el diagnóstico requiere 2 criterios: 

1. Elevación de la mucosa de localización no ampular. 

2. Lesión displásica intraepitelial con diferenciación intestinal, gástrica o de patrón aserrado. 

4. Tipificación histológica: de acuerdo a lo descrito previamente los adenomas no ampulares, se clasifican en: 

1. Adenomas intestinales: algunos autores subdividen a este tipo de acuerdo al patrón de crecimiento en: 

1. Tubular. 

2. Túbulo-velloso. 

2. Adenomas gástricos: estos a su vez se subdividen en: 

1. Adenomas gástricos de tipo pilórico. 

2. Adenomas gástricos de tipo foveolar. 

3. Adenoma aserrado con características tipo adenoma aserrado tradicional (TSA)  

5. Gradación histológica: la displasia se gradúa en relación a la complejidad arquitectural y la estratificación y atipia nuclear. Empleándose un sistema de gradación en dos estadios:  

1. Displasia de bajo grado. 

2. Displasia de alto grado: considerado pTis de acuerdo al sistema de estadiaje de la AJCC (The American Joint Committee on Cancer) 

*Por el momento no se cuenta con un score histológico que de manera objetiva determine cuando una displasia es de alto o bajo grado. Más aún, muchas veces un mismo pólipo puede presentar características de alto y bajo grado. Sin embargo, para algunos autores la presencia de glándulas fusionadas y cribas son indispensables para formular un diagnóstico de alto grado.  

6. Referencias: 

1. Salto-Tellez M, Rugge M. Tumours of the small intestine and amulla. In WHO classification of Tumors Digestive system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2019. p 116-117.  

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3. Vanoli A, Grillo F, Furlan D, Arpa G, Grami O, Guerini C, Riboni R, Mastracci L, Di Sabatino A. Small Bowel Epithelial Precursor Lesions: A Focus on Molecular Alterations. Int J Mol Sci. 2021 Apr 22;22(9):4388. doi: 10.3390/ijms22094388. PMID: 33922305; PMCID: PMC8122855.  

4. Collins K, Ligato S. Duodenal Epithelial Polyps: A Clinicopathologic Review. Arch Pathol Lab Med. 2019;143(3):370-385.  

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6. Rubio CA. Gastric duodenal metaplasia in duodenal adenomas. J Clin Pathol. 2007 Jun;60(6):661-3. doi: 10.1136/jcp.2006.039388. Epub 2006 Jul 12. PMID: 16837629; PMCID: PMC1955048. 

7. Hida R, Yamamoto H, Hirahashi M, et al. Duodenal Neoplasms of Gastric Phenotype: An Immunohistochemical and Genetic Study With a Practical Approach to the Classification. Am J Surg Pathol. 2017;41(3):343-353. 

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9. Hijikata K, Nemoto T, Igarashi Y, Shibuya K. Extra-ampullary duodenal adenoma: a clinicopathological study. Histopathology. 2017 Aug;71(2):200-207. doi: 10.1111/his.13192. Epub 2017 May 5. PMID: 28211946.