NEOPLASIA NEUROENDOCRINA DE  INTESTINO DELGADO : es una patología neoplásica primaria de estirpe epitelial que muestra  diferenciación, tanto morfológica como inmunofenotipica, de tipo neuroendocrino. De aparición esporádica o más raramente asociado a síndromes familiares. También se ha relacionado su aparición a procesos inflamatorios de larga evolución como la enfermedad inflamatoria intestinal.Se clasifican empleando el esquema de la OMS 2019 en: Tumores neuroendocrinos (NET), carcinomas neuroendocrinos (NEC) y neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN).

Endoscopía: 

1. Localización: en duodeno no se ha reportado alguna localización preferente

2. Aspecto: 

   1. En duodeno: Puede presentarse como: lesiones polipoides, pequeñas de 2 a 3mm, generalmente únicas.

   2. En ileon y yeyuno:Usualmente grandes de  un  tamaño mayor a 20mm , pueden presentarse como múltiple o solitarias.

Microscopía: Histológicamente se caracteriza por: 

1. Arquitectura: Población neoplásica de crecimiento infiltrativo y de localización predominantemente submucosa con ocasional extensión a base de mucosa.  

2. Las características de la  población neoplásica varía segun sea tumor neuroendocrino o carcinoma neuroendocrino.

   1. NET: Células neoplásicas uniformes con núcleo redondo u oval con cromatina en "sal y pimienta" y baja razón núcleo-citoplasma. nucleolo inconspicuo y sin atipia. Mitosis infrecuentes y por lo general sin necrosis. Pudiendo disponerse en patrón en varios patrones:

      1. Organoide (también llamado patrón A), distribución a modo de islas o nidos, es  el patrón mas frecuente en los productores de serotonina.

      2. Trabecular (también llamado patrón B), distribución acintada o reticular. Más frecuente en los tumores productores de gastrina..

      3. Acinar (también llamado patrón C).mas frecuente en los tumores productores de somatostatina.

      4. Patrón de crecimiento de células pequeñas ( patrón D): de disposición difusa acompañado de necrosis en ocasiones. Este patrón es infrecuente en los NETs.

      5. Cabe resaltar que no es raro identificar varios patrones en una misma lesión.

   2. NEC: Pueden tener dos tipos de presentación:

      1. NEC de tipo células pequeñas: Caracterizada por tener núcleos fusiformes, hipercromáticos, amoldados con empalizada periférica, con escaso citoplasma. Actividad mitótica intensa, apoptosis, necrosis e invasión vascular. Con distribución en sábanas sólidas (patrón E) o nidos. No suele tener nucléolo prominente ni pleomorfismo. En ocasiones, puede identificarse efecto Azzopardi.

      2. NEC de tipo células grandes: Se caracterizan por tener núcleos grandes, vesiculares, con cromatina gruesa y nucléolo prominente, con citoplasma eosinofílico, de distribución organoide. Numerosas mitosis y necrosis frecuente.

   3. MiNEN: El requisito histopatológico para su diagnóstico es la identificación de al menos 30% de cada componente en la lesión. Pudiendo encontrarse combinaciones de neoplasias de estirpe neuroendocrina (NET o NEC) y no neuroendocrina (Ej. adenocarcinoma, carcinoma escamoso o adenoma). Siendo la combinación más frecuente en colon adenoma/adenocarcinoma-NEC.

3. Estudio  complementario de inmunohistoquímica:

   2. 1. Sinaptofisina. Proteína que participa en la sinapsis. Su positividad es citoplásmica y nos indica diferenciación neuronal y neuroendócrina. En neoplasias neuroendocrinas de colon suelen ser positivas. 

      2. Cromogranina : Proteína que participa en la liberación de diferentes graninas. Su positividad es citoplásmica, granular y nos indica diferenciación neuronal, endócrina y neuroendócrina. Curiosamente las neoplasia neuroendocrinas de colon presentan una positividad variable principalmente a la cromogranina A, en particular los NECs. De igual manera, los NETs rectales de células L, podrían resultar negativos para cromogranina A, pues usualmente producen cromogranina B

      3. CDX2 es un factor de transcripción de homeobox nuclear responsable del desarrollo de todas las células epiteliales intestinales. Patrón de tinción nuclear. Puede ser positivo en las neoplasia neuroendocrinas de colon y recto a excepción de las derivadas de células L. 

      4. Enolasa: Es una enzima citoplasmática expresada en células y tumores neuroendocrinos. Patrón de tinción citoplasmático. Su expresión puede ser positiva incluso en tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados.

      5. CD56: Glicoproteína de unión homofílica con función en la adhesión célula-célula. Tiene un patrón de tinción de membrana. Se expresa en neuronas, astrocitos, células de Schwann, células NK y un grupo de linfocitos T activados. Pudiendo ser positivo en un gran grupo de neoplasias incluyendo a las neuroendocrinas. Se ha descrito una mayor positividad del marcador en el colon derecho que en colon izquierdo y recto.

      6. SSTR2 y SSTR5: Son proteínas pertenecientes a la familia de receptores acoplados de proteina G. Que tienen un patrón de tinción de membrana y citoplasma. Ambos marcadores podrían servir como posibles factores pronósticos para predecir la supervivencia en las neoplasias neuroendocrinas.

      7. KI67: Proteína nuclear expresada en las fases activas del ciclo celular (Fases G1/S1/G2/M). Tiene un patrón de tinción nuclear e indica proliferación celular. En los casos de neoplasias neuroendocrinas es esencial para poder realizar su gradación (ver gradación histológica).

      8. GLP1: Es una proteína que se deriva del procesamiento post trasduccional específico del tejido del péptido proglucagón. Es producido y secretado por las células L enteroendocrinas intestinales y ciertas neuronas dentro del núcleo del tracto solitario en el tronco encefálico al consumir alimentos. Patrón de tinción citoplasmático. Positivo en NETs rectales de células L, considerar su solicitud ante negatividad para CDX2 y serotonina.

      9. PP: El polipéptido pancreático es un péptido de 36 aminoácidos, producido y secretado por las células PP (originalmente denominadas células F) del páncreas. Patrón de tinción citoplasmático. Positivo en NETs rectales de células L, considerar su solicitud ante negatividad para CDX2 y serotonina.

      10. Serotonina: es un neurotransmisor y hormona ampliamente distribuida en el sistema nervioso periférico y central de los mamíferos. La serotonina se forma por la descarboxilación del 5-hidroxi-triptófano. En el SNC, la acción de la serotonina termina con la recaptación en la terminal presináptica por parte de transportadores de serotonina específicos. Patrón de tinción citoplasmático. Es positivo en NETs rectales de células C.

      11. SATB2: Es una proteína de unión de factor de transcripción. Patrón de tinción nuclear. Se emplea para diferenciar origen apendicular y rectal del pancreático, dado que el inmunofenotipo de dichas localizaciones se puede superponer.

      12. PAP (Fosfatasa ácida prostática): Es una isoenzima de fosfatasa ácida encontrada en grandes cantidades en próstata y fluido seminal. Patrón de tinción citoplasmático. Permite diferenciar origen rectal de NETs de células L, de su origen apendicular. Siendo positivo el primero en la mayoría de casos.

Criterios para el diagnóstico histológico:

El gold standar diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico. Para plantear el diagnóstico de neoplasia neuroendocrina se requiere:  

1. Identificar las características histológicas previamente descritas. No existe a la fecha un score que nos indique cuáles o cuántas características histológicas son necesarias para el diagnóstico. Sin embargo, empíricamente muchos autores le dan mayor importancia al monomorfismo nuclear y a las características citológicas. 

2. Comprobar la positividad a la inmunohistoquímica que respalde la diferenciación neuroendocrina de esta neoplasia.No es necesario que la tumoración sea positiva a todos los marcadores de diferenciación neuroendocrina , por ejemplo puede iniciarse con cromogranina y sinaptofisina.

Tipificación histológica:Se clasifican empleando el esquema de la OMS 2019 en: Tumores neuroendocrinos (NET), carcinomas neuroendocrinos (NEC) y neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN). Siendo las dos últimas más agresivas y diagnosticadas en estadios más avanzados. Sin embargo cabe destacar que los NET en colon pueden mostrar un comportamiento más agresivo en comparación a sus contrapartes en apéndice y recto.

Se ha resumido la tipificación de las neoplasias neuroendocrinas basándonos en el esquema de la OMS 2019: 

• Tumores neuroendocrinos (NET): Son consideradas neoplasias neuroendocrinas bien diferenciadas. 

1. Gastrinoma

2. Somatostatinoma

3. 
   

• Carcinomas neuroendocrinos (NEC): Consideradas neoplasias neuroendocrinas pobremente diferenciadas. Representan alrededor de la mitad de los NENs en colon. Se pueden subdividir morfológicamente en:

1. NEC de tipo células pequeñas.

2. NEC de tipo células grandes: Tipo más frecuente en NECs de colon donde se muestra como grandes sábanas de células grandes con necrosis.

• Neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN). Define un grupo heterogéneo de neoplasias con diferentes características dependiendo del tipo de componente neuroendocrino y no neuroendocrino.

Gradación histológica:

Las neoplasias neuroendocrinas de colon se gradúan de la siguiente manera:  

Tumor neuroendocrino:

1.- NET Grado 1 (G1): Definido como la presencia de índice mitótico < 2 por mm2 e índice de Ki-67 < 3%. 

2.- NET Grado 2 (G2): Definido como la presencia de índice mitótico de 2 a 20 por mm2 e índice de Ki-67 de 3 a 20%.

3.- NET Grado 3 (G3): Definido como la presencia de índice mitótico > 20 por mm2 e índice de Ki-67 > 20%. 

Carcinoma neuroendocrino: por definición es de alto grado y  presenta un índice mitótico > 20 por mm2 e índice de Ki-67 >20%. 

Neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNEN): La Rosa ha propuesto una estratificación en diferentes categorías pronósticas de acuerdo al grado de malignidad de cada componente en:

4. 1. 1. 1. 1. MiNENs de bajo grado de malignidad: Combinación de adenoma y NET, llamado MANET.

            2. MiNENs de grado intermedio: Compuesto por adenocarcinoma y NET.

            3. MiNENs de alto grado: Compuesto por una combinación de NEC con adenoma/adenocarcinoma, llamado MANEC. O NEC con carcinoma escamoso.

La gradación se realiza definitivamente en la pieza quirúrgica. 

Referencias:

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6. La Rosa S, Sessa F, Uccella S. Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs): Unifying the Concept of a Heterogeneous Group of Neoplasms. Endocr Pathol. 2016 Dec;27(4):284-311. doi: 10.1007/s12022-016-9432-9. PMID: 27169712. 

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