LINFOMA FOLICULAR TIPO DUODENAL (LF-D):  es una entidad relativamente nueva, reconocida en la clasificación de la OMS del 2016. Es una neoplasia de estirpe linfoide usualmente de bajo grado. Contiene la translocación t(14;18)(q32;q21) de los genes IGH  y BCL2, como otros linfomas foliculares, pero a diferencia de la mayoría de estos, los LF-D, tendrían una patogénesis única asociada a inflamación y estimulación antigénica. 

1. Endoscopía  

1. Localización: Puede localizarse en cualquier segmento del duodeno, pero la segunda porción es  el área más frecuentemente afectada. También puede localizarse multifocalmente y comprometer otras áreas del intestino delgado (yeyuno y/o ileon) junto con el duodeno. 

2. Aspecto:Puede presentarse como  

1. nódulos solitarios o múltiples, o  

2. lesiones de aspecto polipoideo, por lo general miden entre 1 y 5mm.  

3. masa ulcerada, es infrecuente. 

2. Microscopía: Histológicamente se caracteriza por: 

1. Arquitectura distorsionada por abundantes centros germinales bien circunscritos y muy unidos entre sí. Las células neoplásicas frecuentemente compromete vellosidades duodenales . A diferencia de otros Linfomas foliculares de tubo digestivo que se localizan entre submucosa y subserosa. 

2. Las lesiones linfoepiteliales no son características.  

3. La población linfoide neoplásica está compuesta predominantemente por linfocitos pequeños con contornos nucleares discretamente irregulares (centrocitos), y escasos (o ningún)  linfocitos de mayor tamaño con núcleo oval y múltiples nucléolos (centroblastos). Es importante señalar la ausencia de macrófagos de cuerpos tingibles. Sin zonas de manto. 

4. Estudio complementario de Inmunohistoquímica:  

1. CD20: Proteína de superficie, cuya positividad es intensa, con tinción de membrana e indica fenotipo B en linfocitos. 

2. CD79a: Glicoproteína de superficie, se expresa de forma específica a lo largo de la diferenciación de linfocitos B. Tinción positiva en citoplasma y membrana de linfocitos B. También está presente citoplasma de células plasmáticas. 

3. CD10: Glicoproteína de superifice, expresada en progenitores tempranos linfoides y células de centro germinal. Tinción positiva en membrana. Positivo en leucemias linfoblásticas agudas de precursores B, Linfoma de Burkitt, y linfomas de origen de centro germinal (linfoma folicular y algunos linfomas difusos de células grandes B) 

4. BCL-6: Es un factor de transcripción expresado por células B de centro germinal normalmente expresada en linfocitos de centro germinal. Tinción nuclear. Su positividad  refuerza el diagnóstico de Linfoma folicular  y su negatividad lo cuestiona. Puede ser positivo en el Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular. 

5. BCL-2: Proteína que actúa como inhibidor de apoptosis. Normalmente expresado en células B y T del manto y normalmente negativo en células B de centro germinal reactivo. En la traslocación t(14;18)(q32;q21) entre los genes IGH y BCL-2, se sobre expresa la proteína BCL-2. Su tinción positiva citoplasmática se puede identificar en Linfoma Folicular. 

6. BACH2 Proteína supresora de Blimp-1, que es un regulador clave de diferenciación de células plasmáticas. Tinción nuclear. 

7. CD5: Molécula de transducción presente en la superficie de la mayoría de timocitos y células T maduras. Positivo en Linfoma de células del manto, y SLL/CLL de células B. 

8. CD43: Proteína expresada en la superficie de leucocitos a excepción de algunas células B. Su expresión se correlación con CD5, Siendo positivo en Linfoma de células del manto, CLL/SLL de células B. 

9. Ciclina D1 (BCL-1): Proteína que regula el ciclo celular. Normalmente expresada en células basales, endoteliales y estromales. Positivo a nivel nuclear. Como resultado de la traslocación (11;14) entre el gen ciclina D1 e IGH, se genera su sobre expresión en linfomas del manto. También puede expresarse en Leucemia de células peludas y plasmacitoma. 

10. MUM-1: Oncogen expresado por el gen IRF4, en un grupo de células B de la zona clara de centro germinal (representando estadios tardíos de diferenciación de células B), células plasmáticas, células T activadas y  neoplasias hematológicas derivadas de estas células. También puede ser positivo en melanoma. 

11. Blimp-1: Gen supresor tumoral, codifica un represor transcripcional esencial en la diferenciación terminal de células B en células plasmáticas. Positivo en múltiples neoplasias de origen linfoide como Linfoma difuso de células grandes B, Mieloma múltiple, linfoma linfoplasmocítico entre otros. 

12. Marcadores de estirpe T como CD3. CD3 Es una proteína de membrana celular positivo en la mayoría de células T y neoplasias derivadas de estas con excepción de Linfoma anaplásico de células grandes y linfomas/leucemia de céulas natural killer T. Positividad de membrana. 

13. Ki-67: Proteína nuclear expresada en las fases activas del ciclo celular (Fases G1/S1/G2/M). Tiene positividad nuclear e indica proliferación celular. En el LF-D, suele presentar un bajo índice de proliferación. 

14. CD21: Glicoproteína transmembrana cuya tinción es intensa en citoplasma y membranas de células dendríticas foliculares y membranas de un grupo de linfocitos de la zona del manto. Los LF-D muestran una red de células dendríticas foliculares localizada en la periferia, ocupando menos del 10% del centro germinal. Diferente a lo que se muestra en otros tipos de LF donde la red ocupa más de dos tercios de los centros germinales neoplásicos. 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico. En general, se requiere identificar las características histológicas mencionadas y completar con estudios complementarios de inmunohistoquímica para confirmar el diagnóstico. 

4. Gradación histológica: Los linfomas foliculares se gradúan empleando el número de centroblastos. 

1. Grado 1: 5 o menos centroblastos por campo de amplio poder (CAP; CAP=18mm) a 40X. 

2. Grado 2: Entre 6 y 15 centroblastos por CAP. 

3. Grado 3: más de 15 centroblastos por CAP 

1. 3A: Centrocitos todavía presentes. 

2. 3B: Sin centrocitos, sábanas de centroblastos. 

4. La mayoría de los LF-D son lesiones de bajo grado (grados 1-2).  

5. Diagnóstico diferencial histopatológico:  

1. Hiperplasia folicular reactiva: puede tener múltiples folículos con centros germinales pero varían en tamaño, forma y contienen macrófagos con cuerpos tingibles. Además los folículos secundarios pueden ser positivos para BCL-6 y CD10, pero negativos para BCL-2. 

2. Linfoma MALT: Más común en el estómago que en intestino delgado. Muestra linfocitos pequeños con núcleos irregulares y centros germinales reactivos. Negativo para CD5, CD10 y BCL-6. Algunos casos pueden expresar CD43. 

3. Linfoma del manto: En ocasiones puede comprometer el tracto gastrointestinal y presentarse como pólipos. El infiltrado se muestra nodular pudiendo comprometer la lámina propia entre las glándulas. Son CD20, CD5 positivas, pero la Ciclina D1 será de ayuda para identificar esta lesión pues se correlaciona con la translocación t (11;14) frecuente en estos casos 

6. Referencias: 

1. Swerdlow SH.Campo E.Pileri SA.et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375–2390.  

2. Marks E, Shi Y. Duodenal-Type Follicular Lymphoma: A Clinicopathologic Review. Arch Pathol Lab Med. 2018 Apr;142(4):542-547. doi: 10.5858/arpa.2016-0519-RS. PMID: 29565210.  

3. Takata K.Sato Y.Nakamura N.et al. Duodenal follicular lymphoma lacks AID but expresses BACH2 and has memory B-cell characteristics. Mod Pathol. 2013;26(1):22–31.  

4. Takata K.Tanino M.Ennishi D.et al. Duodenal follicular lymphoma: comprehensive gene expression analysis with insights into pathogenesis. Cancer Sci. 2014;105(5):608–615.  

5. Chouhan J, Batra S, Gupta R, Guha S. Gastrointestinal follicular lymphoma: using primary site as a predictor of survival. Cancer Med. 2016;5(10):2669-2677. 

6. Mandelbaum J, Bhagat G, Tang H, Mo T, Brahmachary M, Shen Q, Chadburn A, Rajewsky K, Tarakhovsky A, Pasqualucci L, Dalla-Favera R. BLIMP1 is a tumor suppressor gene frequently disrupted in activated B cell-like diffuse large B cell lymphoma. Cancer Cell. 2010 Dec 14;18(6):568-79. doi: 10.1016/j.ccr.2010.10.030. PMID: 21156281; PMCID: PMC3030476.  

7. Garcia JF, Roncador G, García JF, Sánz AI, Maestre L, Lucas E, Montes-Moreno S, Fernandez Victoria R, Martinez-Torrecuadrara JL, Marafioti T, Mason DY, Piris MA. PRDM1/BLIMP-1 expression in multiple B and T-cell lymphoma. Haematologica. 2006 Apr;91(4):467-74. PMID: 16585013.  

8. David Dabbs. Diagnostic Inmunohistochemestry. Second edition 2006. ELSERVIER.