ADENOCARCINOMA COLORRECTAL (CRC): es una patología neoplásica invasiva de estirpe epitelial. Puede presentarse de novo o en una menor proporción, asociado a síndromes familiares (10%). La mayoría de los CRC surgen a partir de pólipos precancerosos (ya sean de tipo convencional o aserrados) que de por sí ya cuentan con mutaciones genéticas propias que favorecen su génesis. Por lo que se considera una enfermedad molecularmente heterogénea que incluye (entre otras) alteraciones en APC, KRAS, TP53, SMAD4, PIK3CA, MLH1 y MSH2. Representa más del 90% de las neoplasias malignas de colon. 

1. Endoscopía: 

1. Localización: Se puede localizar a cualquier nivel del marco colónico o en recto. Pero se ha descrito una predilección por el colon izquierdo y recto. Pueden clasificarse de acuerdo a su localización en: 

1. Carcinomas del colon derecho o proximal: compromiso del ciego, colon ascendente y/o transverso (2/3 proximales). Usualmente son tumores con inestabilidad de microsatélites y surgen de lesiones aserradas sésiles. 

2. Carcinomas de colon izquierdo: puede comprometer desde el tercio distal del colon transverso hasta el colon sigmoides. Son tumores que muestran en su gran mayoría vía de inestabilidad cromosomal y surgen por lo general de adenomas convencionales. 

3. Carcinomas de recto. 

2. Aspecto: 

1. Inicialmente los CRC izquierdos suelen tener un aspecto polipoide mientras que los derechos, una morfología plana. 

2. En estadios avanzados los CRC izquierdos y de recto se muestran como lesiones anulares y constrictivas, mientras que derechos suelen presentarse como masas exofíticas de mayor tamaño. 

3. En general pueden mostrar tipos macroscópicos que se asemejan a la clasificación de Borrmann para cáncer gástrico: 

1. Fungoide/polipoide. 

2. Úlcero-fungoide. 

3. Úlcero-infiltrativo. 

4. Infiltrativo 

4. Número: usualmente son lesiones únicas. Los tumores sincrónicos son infrecuentes. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: neoplasia de crecimiento infiltrativo o expansivo que alcanza como mínimo a la submucosa (pT1), a diferencia de otras regiones del tubo digestivo (esófago, estómago e intestino delgado) en las que la invasión a la mucosa es suficiente para el diagnóstico de carcinoma invasivo.  

2. Población neoplásica: en la mayoría de los casos está compuesta por células con atipia nuclear con mitosis atípicas, que forman glándulas dilatadas, deformadas, irregulares de bordes angulosos o muy aglomeradas o fusionadas, que forman estructuras cribiformes. Así mismo, es característico la presencia de necrosis en el lumen glandular conocido como "necrosis sucia". Ocasionalmente las células tumorales presentan un crecimiento tipo Gemaciones o “budding”, la cual se  define como una célula tumoral o un grupo de estas (≤4 células), asociado a mal pronóstico. Los grupos tumorales con más de 5 células en ausencia de formación glandular se denominan “grupos pobremente diferenciados”. 

3. La mayoría de los CRC presentan las características histológicas descritas, sin embargo, los otros subtipos menos frecuentes, muestran otra morfología (se tratarán algunos en los siguientes temas) 

4. Estroma: con presencia de desmoplasia que es una proliferación fibrosa que rodea a las células tumorales, este criterio es muy importante para demostrar invasión. 

5. Linfocitos infiltrantes en el tumor (TILs) compuestos por linfocitos T citotóxicos (T CD8), T colaboradores (T CD4) y células NK, siendo las funciones antitumorales conducidas principalmente por los primeros. Su presencia (en particular en CRC de lado derecho) tendría una implicancia en el tiempo de sobrevida libre de enfermedad. 

6. Tener en cuenta que las lesiones que rompen la membrana basal pero no llegan a submucosa se denominan: carcinomas intramucosos (son catalogados como pTis por su bajo riesgo de metástasis) y se caracterizan por: 

1. Infiltrar la lámina propia por una célula tumoral o un grupo pequeño de ellas. 

2. Respuesta estromal (inflamación o desmoplasia) 

3. Anaplasia nuclear y severa alteración de la arquitectura. 

7. Estudio complementario inmunohistoquímica: 

1. CK20: Es una citoqueratina ácida, expresada en carcinomas de colon y recto, carcinoma urotelial, tumores ováricos mucinosos, tumor de Merkel y en menor frecuencia carcinoma gástrico y pancreático. Tiene un patrón de tinción citoplasmático. Es útil para el diagnóstico diferencial de metástasis de origen desconocido junto a CK7. Los CRC suelen tener el inmunofenotipo CK20+/CK7-. Pero hasta un 20% de tumores pueden ser CK20-/CK7+ o CK20-/CK7-. Se ha descrito que la expresión ausente de CK20 está asociada a inestabilidad de microsatélite. 

2. CDX2: Proteína que participa en la regulación en la diferenciación celular. Su positividad es nuclear e indica usualmente diferenciación intestinal. 

3. MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2: Proteínas que participan en la reparación del ADN. Su negatividad indica la pérdida de la función reparadora, anomalía característica en neoplasias con inestabilidad de microsatélite. 

4. SATB2: es un factor de transcripción nuclear. Tiene un patrón de tinción nuclear. Suele ser positivo en casos de carcinoma colorrectal, con especificidad de hasta 100% cuando se emplea combinado con CK20+/CK7-. Puede usarse para distinguir CRC de neoplasias de origen gástrico o pancreático que suelen ser negativas. 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es patológico principalmente histológico. Para plantear el diagnóstico de CRC se requiere:  

1. Encontrar infiltración neoplásica en la submucosa. La submucosa se reconoce por la presencia de desmoplasia o vasos de paredes gruesas.  

2. Identificar que las características que caracterizan el tipo histológico que corresponda. 

3. Los criterios histológicos que se deben tener en cuenta para el reporte de los CRC son: tipo histológico (en caso de ser de tipo NOS indicar el grado), profundidad de la invasión, invasión perineural, invasión vascular (intra y extramural), invasión linfática, gemaciones. Estado de los márgenes (en cáncer rectal el margen circunferencial se considera positivo si es ≤1 mm) y de los ganglios linfáticos en caso de resecciones tumorales. 

4. Tipificación histológica: de acuerdo a la clasificación de la WHO (5 edición), los CRC se tipifican en: 

1. Adenocarcinoma, NOS: representa el 90% de todos los CRC. También llamado de tipo “usual”. 

2. Otros subtipos de CRC: adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células en anillo de sello, carcinoma medular, adenocarcinoma aserrado, adenocarcinoma micropapilar, carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma tipo adenoma, carcinomas con componente sarcomatoide y carcinoma indiferenciado. 

5. Gradación histológica: los CRC se gradúan en base a la formación de glándulas neoplásicas por lo que será aplicable únicamente para el tipo NOS, de la siguiente manera: (Ver Tabla 1)

1.Tener en cuenta que la gradación se basa en el componente menos diferenciado, por lo que la gradación definitiva se realizará en una pieza quirúrgica. 

2. Por lo general a mayor grado histológico, peor pronóstico. 

6. Estadiaje: según el sistema de estadiaje de la AJCC (The American Joint Committee on Cancer) en su octava edición se evalúa tres criterios el tumor en la pared colónica, el estado de los ganglios linfáticos  y la presencia de metástasis a distante, de la siguiente manera: (Ver Tabla 2)

7. Nivel de infiltración: de acuerdo a las capas del colon que se encuentren comprometidas. 

1. Intraepitelial: Cuando la lesión no rompe la membrana basal, en esta categoría se encuentran las neoplasias intraepiteliales o displasias de alto grado.  

2. Intramucoso: Cuando la lesión neoplásica rompe la membrana basal pero no alcanza a la submucosa, limitándose a la mucosa. Corresponde a carcinoma intramucoso. 

3. Submucosa: Como se mencionó anteriormente, el compromiso de la submucosa es fundamental para catalogar un CRC como invasivo.  

4. Capa muscular: El compromiso de la capa muscular cataloga a un adenocarcinoma de colon como un T2 según el manual de la AJCC. 

5. Subserosa: El compromiso de la subserosa cataloga un adenocarcinoma como T3 y la extensión sobre la serosa cataloga a un adenocarcinoma como T4a.  

6. *Evidentemente el compromiso de capa muscular y subserosa solo se puede estudiar en una pieza quirúrgica y no en una biopsia. 

8. Ganglios linfáticos comprometidos: Se recomienda disecar al menos 12 gánglios para considerarlo representativo. Las metástasis se pueden clasificar a su vez en micro o macro metástasis según el tamaño: 

1. Células tumorales aisladas: menor a 0.2 mm. Se ha asociado a mal pronóstico, sin embargo, la AJCC lo cataloga como pN0 

2. Micrometástasis: de 0.2 - 2 mm. Se cuenta como ganglio linfático comprometido 

Depósitos tumorales: nódulos tumorales en los que no se identifica tejido linfoide. Pueden localizarse en la subserosa, mesenterio y tejidos perirrectales. Salvo que se encuentren en su interior vasos o nervios, en ese caso se considera como invasión vacular o neural. 

9. Cambios histológicos post-tratamiento. Los cambios histológicos por tratamiento neoadyuvante (quimioterapia / radioterapia) preoperatorio son: 

1. Fibrosis estromal. 

2. Moderado infiltrado inflamatorio mononuclear. 

3. Macrófagos espumosos y hemosiderófagos. 

4. Lagos de mucina, aquellos sin células “mucina acelular” se define como respuesta patológica completa. 

5. Otros cambios estromales: edema, cambios mixoides o incluso necrosis. En algunos casos  también hemos encontrado presencia de calcificaciones.  

6. Reducción de población neoplásica. 

7. Cambios citológicos de las células neoplásicas como eosinofilia citoplasmática hasta adquirir un aspecto escamoso. 

El grado de regresión tumoral (TRG) cambios pueden graduarse según diferentes scores sin embargo, no hay un consenso sobre el que debería emplearse. Por ejemplo, Dworak y Mandard clasifican basándose en el tumor residual y la fibrosis, mientras que la AJCC en relación al volumen de células tumorales primarias residuales. (Ver Tabla 3)

10. Referencias: 

1. Nagtegaal ID, Arends MJ, Salto-Tellez M. Colorectal adenocarcinoma. In WHO classification of Tumors Digestive system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2019. p 177-187.  

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3. Kim BH, Kim JM, Kang GH, Chang HJ, Kang DW, Kim JH, Bae JM, Seo AN, Park HS, Kang YK, Lee KH, Cho MY, Do IG, Lee HS, Chang HK, Park DY, Kang HJ, Sohn JH, Chang MS, Jung ES, Jin SY, Yu E, Han HS, Kim YW. Standardized Pathology Report for Colorectal Cancer, 2nd Edition. J Pathol Transl Med. 2020 Jan;54(1):1-19. doi: 10.4132/jptm.2019.09.28. Epub 2019 Nov 13. PMID: 31722452; PMCID: PMC6986966. 

4. Noack, P., Langer, R. Molecular pathology of colorectal cancer. memo 16, 116–121 (2023). https://doi.org/10.1007/s12254-023-00893-2 

5. Baran B, Mert Ozupek N, Yerli Tetik N, Acar E, Bekcioglu O, Baskin Y. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology Res. 2018 Aug;11(4):264-273. doi: 10.14740/gr1062w. Epub 2018 Feb 8. PMID: 30116425; PMCID: PMC6089587. 

6. Kim SH, Chang HJ, Kim DY, Park JW, Baek JY, Kim SY, Park SC, Oh JH, Yu A, Nam BH. What Is the Ideal Tumor Regression Grading System in Rectal Cancer Patients after Preoperative Chemoradiotherapy? Cancer Res Treat. 2016 Jul;48(3):998-1009. doi: 10.4143/crt.2015.254. Epub 2015 Oct 22. PMID: 26511803; PMCID: PMC4946373. 

7. Mik M, Berut M, Dziki L, Trzcinski R, Dziki A. Right- and left-sided colon cancer - clinical and pathological differences of the disease entity in one organ. Arch Med Sci. 2017 Feb 1;13(1):157-162. doi: 10.5114/aoms.2016.58596. Epub 2016 Mar 16. PMID: 28144267; PMCID: PMC5206358. 

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9. De la Cruz-Merino L, Henao F, Garcia T. Linfocitos infiltrantes de tumor: su implicación en el cáncer colorrectal. RAPD online 2009. V 32. 

10. Saberzadeh-Ardestani B, Foster NR, Lee HE, et al. Association of Tumor-infiltrating Lymphocytes (TILs) with Survival Depends on Primary Tumor Sidedness in Stage III Colon Cancers (NCCTG N0147) [Alliance]. Annals of Oncology; Published online 10 August 2022.