LINFOMA DIFUSO DE CELULAS GRANDES B (DLBCL) NOS:  Es una patología neoplásica de estirpe linfoide B, que carece de características específicas de otros tipos de linfoma de alto grado y fenotipo B. Puede nacer a partir de linfomas de bajo grado o puede surgir de novo. Su patogenesis se asocia a múltiples mutaciones genéticas como BCL6, BCL2 y c-MYC, que a su vez permite una subclasificación de estos linfomas. Constituye entre el 40-70% de linfomas gástricos. 

1. Endoscopía:  

1. Localización: puede identificarse a cualquier nivel del sistema digestivo, con una predominancia de la región ileocecal y estómago, en este último se ha reportado una mayor predominancia de afectación del cuerpo. 

2. Se presenta como:  

1. Lesiones ulceradas e infiltrantes, es la presentación más común, pueden ser únicas o múltiples. 

2. Pliegues muy engrosados.  

3.  Masa tumoral carnosa con ulceración de la mucosa. 

4. Usualmente la infiltración es transmural. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: presenta un patrón de crecimiento difuso que borra la arquitectura histológica normal de la mucosa gástrica y  expande la lámina propia. Las glándulas residuales presentan cambios degenerativos con ocasionales lesiones linfoepiteliales, particularmente en aquellos casos derivados de un linfoma MALT transformado. 

2. Características citológicas. La población neoplásica se caracteriza por presentar células de un tamaño mediano a grande, con núcleo de cromatina vesicular, redondeado a irregular, usualmente con nucleolo prominente y citoplasma pálido o eosinofílico. El tamaño del núcleo de estas células es aproximadamente el doble del tamaño de linfocitos pequeños o mayor al núcleo de un macrófago. Estas células grandes pueden parecer centroblastos , con núcleos grandes, regulares y con más de dos nucleolos lateralizados o parecer inmunoblastos , que son similares al anterior, pero con nucleolo central. 

3. Es posible identificar H. pylori. Su negatividad se ha reportado asociada a un peor resultado. 

4. Estroma: usualmente sin reacción desmoplásica. 

5. Estudio de Inmunohistoquímica complementario: 

1. Marcadores de estirpe B, como CD20, CD79a o PAX-5, son positivos y resaltan las células tumorales. 

2. CD3: Proteína de superficie, marcador de inmunohistoquímica, positivo en linfocitos de estirpe T. En estos linfomas debe ser  negativo, pero positivo en linfocitos t reactivos a la presencia del linfoma. 

3. Ki67: proteína presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. En estos linfomas el índice de proliferación es alto, llegando a reportarse mayor a 80%. 

4. BCL-2: Proteína que actúa como inhibidor de apoptosis. Normalmente expresado en células B y T del manto y normalmente negativo en células B de centro germinal reactivo. Es positivo en la mitad de los casos de DLBCL. Se ha asociado a un peor pronóstico en estas neoplasias. 

5. CD10: Glicoproteína de superficie, expresada en progenitores tempranos linfoides y células de centro germinal. Tinción positiva en membrana. Puede ser positivo en los DLBCL, y estos casos han mostrado una mayor sobrevida  

6. BCL-6: Es un factor de transcripción expresado por células B de centro germinal normalmente expresada en linfocitos de centro germinal. Tinción nuclear. Puede ser positivo en alrededor del 50% de DLBCL. 

7. MUM1: Marcador de inmunohistoquímica nuclear, participa en la transcripción de señales.  Es utilizado en la clasificación de estos linfomas, siendo postivo en los de tipo no centro germinal o de células activadas. 

8. C-MYC: proto-oncogen localizado en 8q24, participa como factor de transcripción en la regulación del ciclo celular. Involucrado en la carcinogénesis humana. Tiene un patrón de tinción nuclear. Es utilizado (junto a BCL2, llamados doble expresores) como indicador de mal pronóstico en los DLBCL, es considerado positivo con una expresión >40% de la población neoplásica del linfoma.  

9. LMP 1: es una proteína viral expresada en células infectadas por Epstein Barr virus. Su positividad es de membrana o citoplásmica. La presencia de este virus en DLBCL se ha asociado a peor pronóstico. 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: el gold standar diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico. Para plantear el diagnóstico de DLBCL es preciso: 

1. Identificar las características histológicas de un infiltrado denso de células grandes atípicas. 

2. Inmunohistoquímica compatible de marcadores de linaje B. 

3. En la última edición del libro de la OMS (2019) se sugiere además estudiar la presencia de EBV mediante hibridización in situ. Debido a que los DLBCL positivos a EBV tiene un peor pronóstico que los DLBCL, NOS y por esa razón podrían ser considerados un subtipo de linfoma difuso. 

4. Tipificación histológica  

1. Los linfomas difusos de células grandes B pueden clasificarse de acuerdo a su perfil en: 

1. Células B tipo centro germinal: Usualmente positivas para CD10 y BCL6. 

2. Células B activadas o también llamados no derivados de centro germinal. Suelen ser fuertemente positivos para MUM1 

3. La sobrevida asociada a esta clasificación es controversial, pero la mayoría de los autores señala una mejor sobrevida en pacientes con DLBCL de células tipo centro germinal. 

2. Los DLBCL también pueden subdividirse de acuerdo a sus mutaciones genéticas en: 

1. BCL6: alrededor del 25% de DLBCL, más común en casos de DLBCL de células B activadas. 

2. BCL2: ocurre casi exclusivamente en casos de DLBCL de células B de centro germinal. 

3. MYC 

4. Double-hit: MYC con BCL6 o BCL2. 

5. Triple-hit: MYC con BCL6 y BCL2. 

5. Gradación histológica: los DLBCL son por definición linfomas de alto grado. No se ha identificado un sistema de gradación dentro del mismo. 

6. DIagnóstico diferencial histológico:  

1. Carcinoma indiferenciado: las células epiteliales neoplásicas indiferenciadas como los carcinomas poco cohesivos con aspecto plasmocitico o los adenocarcinomas solidos pueden confundirse con la proliferación celular del DLBCL. Pero a diferencia de este, los carcinomas muestran una destrucción de la muscular de la mucosa, positividad para panqueratina y mucina y negatividad para marcadores de estirpe linfoide. 

2. Linfoma de Burkitt: Puede ver una similaridad de la población neoplásica, pero los linfomas Burkitt poseen una apariencia de cielo estrellado, son BCL2 negativos y sus índices de proliferación son de casi 100%. 

7. Referencias 

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