ADENOMA ASERRADO

ADENOMA ASERRADO TRADICIONAL (TSAs): es una lesión polipoide displásica y aserrada con riesgo de progresión a carcinoma invasivo. Su patogénesis se asocia a mutaciones en BRAF (50%) y KRAS (30%). Mientras que la progresión a carcinoma se asocia a mutaciones en CIMP (fenotipo metilador de islas CpG) o a TP53. Puede desarrollarse de novo  y en un 50% de casos puede surgir de una lesión aserrada sésil o un pólipo hiperplásico (tipo células caliciformes o microvesicular). Representa el 1-2% de los pólipos colorectales y entre el 1-7% de las lesiones aserradas. Ha sido denominado previamente como “adenoma aserrado”. 

1. Hallazgos endoscópicos: 

1. Localización: la mayoría de los TSAs se localizan a nivel de colon izquierdo (en especial la región rectosigmoidea). Pero en ocasiones puede comprometer el colon proximal. 

2. Aspecto: 

1. Forma: Se presenta como una lesión polipoide protuberante más frecuentemente, también como lesiones planas, especialmente en las lesiones localizadas en colon proximal. Su base es amplia. La superficie del pólipo suele tener una textura que asemeja a una piña (“pinecone”) o a un patrón de tipo coral. 

2. Tamaño: Suele tener un tamaño promedio de 10mm. Se debería sospechar TSAs avanzado en lesiones de mayor tamaño, ya que estas suelen tener un tamaño promedio de 25mm. 

2. Microscopía:  

1. Arquitectura:  

1. Por lo general tienen una configuración exofítica con un patrón de crecimiento velloso complejo y protuberante.  

2. Algunos casos pueden mostrar un patrón de crecimiento plano sin proyecciones vellosas prominentes, este patrón usualmente se presenta en colon proximal.  

3. Las criptas suelen mostrar un aserramiento típico tipo hendidura (“slit-like serration”) que se asemeja a las hendiduras angostas normales de la mucosa intestinal de intestino delgado. 

2. Población celular:  

1. Células uniformes con abundante citoplasma de un tono eosinofílico intenso con núcleos alargados (con forma de lápiz), blandos, de localización central. Usualmente no son mitóticamente activos. 

2.  Criptas ectópicas focales: son pequeños grupos de células epiteliales (que se asemejan a las bases de criptas normales) pero que se presentan a lo largo de las proyecciones vellosas del pólipo (no orientados hacia la muscularis mucosae). Se suelen presentar en los TSA clásicos, y son muy infrecuente en los que muestran un patrón de crecimiento plano.  

3. Las células caliciformes pueden estar presentes en grados variables, usualmente escasas y dispersas, salvo en el subtipo rico en mucina/células caliciformes en el que son abundantes. 

4. Se ha visto un incremento en el número de linfocitos intraepiteliales, especialmente en los casos de TSA rico en mucina 

3. Estudio complementario de inmunohistoquímica: no requerida para el diagnóstico. Pero puede ser de utilidad en algunos casos. 

1. Ki-67: Proteína nuclear presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. En los TSAs índice de proliferación no incrementado, limitado únicamente a la base de las criptas y a los focos de criptas ectópicas. 

2. CK20: Es una citoqueratina ácida, expresada en carcinomas de colon y recto, carcinoma urotelial, tumores ováricos mucinosos, tumor de Merkel y en menor frecuencia carcinoma gástrico y pancreático. En los TSA su marcación se limita al recubrimiento superficial del pólipo sin extensión a las criptas. 

3. Annexin A10: proteína implicada en la regulación del crecimiento, la división celular, la apoptosis y la diferenciación celular. En los TSAs puede ser positivo, lo que apoya la teoría de los SSLs (que por lo general son fuertemente positivos) como lesiones precursoras de TSAs. 

4. SMOC1 (proteína modular 1 de unión al calcio relacionada con SPARC): es un gen codificante de proteínas. Tiene un patrón de tinción citoplasmático, normalmente expresado en el epitelio colónico y en los SSLs, sin embargo, en los TSAs su expresión se ha visto disminuida. 

4. Adenomas aserrados sésiles con displasia: la displasia puede presentar dos patrones 

1. Displasia tipo intestinal:  

1. Arquitectura: glándulas apiñadas, cribiformes y necrosis intraluminal. 

2. Población neoplásica: con núcleos de mayor tamaño, apiñados, hipercromáticos con pérdida de la polaridad, pseudoestratificaciones y mitosis atípicas presentes.  

2. Displasia tipo aserrada:  

1. Arquitectura: glándulas pegadas con aserramiento disminuido y formación de cribas. 

2. Población neoplásica: células eosinofílicas, cuboidales con núcleo vesicular y nucleolo prominente. 

3. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. p53: proteína reguladora del ciclo celular. Tienen un patrón de tinción nuclear. Se puede mostrar sobre expresados en los casos de adenoma aserrado sésil con displasia. Esta mutación suele ocurrir asociada con la progresión de los TSA con KRAS mutado. 

2. p16: proteína reguladora del ciclo celular. Tienen un patrón de tinción nuclear. Se ha visto pérdida de expresión (“patrón de tinción nulo”) en las áreas de TSA avanzado. Esta mutación ocurre en más de la mitad de los TSA con BRAF mutado.  

3. MLH1: proteína reparadora de genes. Su negatividad sugiere inestabilidad de microsatélite. Los casos de TSA avanzado (con BRAF mutado), pueden mostrar pérdida de expresión de MLH1. 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: el gold standard para el diagnóstico de adenoma aserrado tradicional es patológico. No está claro que proporción del pólipo debe tener cambios histológicos de TSA para ser catalogado como tal (algunos autores indican más del 50% del pólipo). Pero para plantear el diagnóstico se requiere identificar: 

1. Aserramiento tipo hendidura. 

2. Cambios citológicos: células columnares altas con citoplasma intensamente eosinofílico y núcleo en forma de lápiz. 

4. Tipificación histológica: 

1. Los adenomas aserrados tradicionales: de acuerdo al tipo de displasia presente pueden ser: 

1. TSA con displasia de tipo intestinal: parecida a la de un adenoma convencional. 

2. TSA con displasia de tipo aserrada: similar al SSL con displasia de tipo aserrada. 

2. Variantes morfológicas: 

1. Adenoma aserrado tradicional rico en mucina/células caliciformes: muestra el aserramiento típico tipo hendidura y al menos algunas criptas ectópicas, pero lo que lo caracteriza es la predominancia de células caliciformes (50% o más del total de células neoplásicas en una relación de al menos:1:1). 

2. Adenoma aserrado tradicional plano: definido por Bettington como un TSA con una altura menor a dos veces el tamaño de la mucosa normal adyacente, sin proyecciones vellosas prominentes. 

3. Adenoma aserrado tradicional tipo filiforme: descrito por Yantiss como una variante discreta compuesta por procesos villositarios más largos de lo normal con un edema estromal marcado que le confiere un aspecto en “palillo de tambor”. Pero tendría la misma citología y patrón molecular que el TSA convencional, aunque se ha planteado que sería una variante menos agresiva.  

3. Adenoma aserrado tradicional avanzado: presenta displasia intestinal de alto grado, similar a un adenoma túbulovelloso. Algunos autores recomiendan que los TSA con displasia de alto grado y aquellas con displasia aserrada (independiente al grado de displasia) se reporten dentro de esta categoría. 

4. Tener en cuenta que los pólipos con cambios displásicos que no pueden clasificarse como TSA o SSL con displasia, se categorizan como “adenomas aserrados no clasificados”. 

5. Gradación histológica: los TSAs con displasia de tipo intestinal se gradúan en lesiones de: 

1. Alto grado. 

2. Bajo grado. 

3. No se ha visto utilidad en graduar a los casos de TSA con displasia de tipo aserrado. 

6. Diagnóstico diferencial histológico:  

1. Lesión aserrada sésil (SSL): se caracterizan por su aserramiento igual que los TSAs, pero no muestran el patrón histológico característico de los TSAs compuesto por células eosinofílicas con núcleo alargado blando, aserramiento tipo “hendidura” y focos de criptas ectópicas. Además, la tinción con SMOC1 suele expresarse en los SSL y ser negativa en los TSAs prominentes. Y la expresión de Ki-67 en los TSAs se limita a la base de criptas y los focos de criptas ectópicas a diferencia de las SSLs con displasia en la que se ve incrementada. 

2. Adenoma túbulovelloso: las características histológicas pueden asemejarse a los TSAs, pero los primeros no muestran la arquitectura aserrada ni criptas ectópicas. 

7. Referencias 

1. Pai RK, Mäkinen MJ, Rosty C. Colorectal serrated lesions and polyps. In WHO classification of Tumors Digestive system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2019. p 163-169. 

2. Pai RK, Bettington M, Srivastava A, Rosty C. An update on the morphology and molecular pathology of serrated colorectal polyps and associated carcinomas. Mod Pathol. 2019 Oct;32(10):1390-1415. doi: 10.1038/s41379-019-0280-2. Epub 2019 Apr 25. PMID: 31028362.  

3. McCarthy AJ, Serra S, Chetty R. Traditional serrated adenoma: an overview of pathology and emphasis on molecular pathogenesis BMJ Open Gastroenterology 2019;6:e000317. doi: 10.1136/bmjgast-2019-000317 

4. Bettington ML, Walker NI, Rosty C, Brown IS, Clouston AD, McKeone DM, Pearson SA, Klein K, Leggett BA, Whitehall VL. A clinicopathological and molecular analysis of 200 traditional serrated adenomas. Mod Pathol. 2015 Mar;28(3):414-27. doi: 10.1038/modpathol.2014.122. Epub 2014 Sep 12. PMID: 25216220. 

5. Torlakovic EE, Gomez JD, Driman DK, Parfitt JR, Wang C, Benerjee T, Snover DC. Sessile serrated adenoma (SSA) vs. traditional serrated adenoma (TSA). Am J Surg Pathol. 2008 Jan;32(1):21-9. doi: 10.1097/PAS.0b013e318157f002. Erratum in: Am J Surg Pathol. 2008 Mar;32(3):491. PMID: 18162766. 

6. Chetty R. Traditional serrated adenoma (TSA): morphological questions, queries and quandaries. Journal of Clinical Pathology 2016;69:6-11. 

7. Aoki H, Yamamoto E, Takasawa A, Niinuma T, Yamano HO, Harada T, Matsushita HO, Yoshikawa K, Takagi R, Harada E, Tanaka Y, Yoshida Y, Aoyama T, Eizuka M, Yorozu A, Kitajima H, Kai M, Sawada N, Sugai T, Nakase H, Suzuki H. Epigenetic silencing of SMOC1 in traditional serrated adenoma and colorectal cancer. Oncotarget. 2017 Dec 20;9(4):4707-4721. doi: 10.18632/oncotarget.23523. PMID: 29435136; PMCID: PMC5797007. 

8. Li S, Burgart L; Histopathology of Serrated Adenoma, Its Variants, and Differentiation From Conventional Adenomatous and Hyperplastic Polyps. Arch Pathol Lab Med 1 March 2007; 131 (3): 440–445. doi: https://doi.org/10.5858/2007-131-440-HOSAIV