TUMOR GASTROINTESTINAL ESTROMAL (GIST): Es una patología neoplásica mesenquimal de comportamiento incierto. Se originan a partir de células intersticiales de Cajal o de un subconjunto similar de células madre. Su patogénesis se asocia a mutaciones en los genes KIT o PDGFR (>85% casos).  La mayoría surgirían de una mutación  esporádica, mientras que un 5% se asocia a varios síndromes como Triada de Carney (GIST, condroma pulmonar y paraganglioma) o al síndrome de Carney-Stratakis (GIST y paraganglioma en el contexto de mutaciones de la línea germinal SDH), en estos casos se suele presentar GIST SDH (succinato deshidrogenasa) deficientes. 

1. Endoscopía: Se caracteriza por:  

1. Localización: Puede ocurrir a cualquier nivel del TGI desde la mitad distal del esófago hasta el área ano-rectal. Con más de la mitad de los casos localizados en estómago, a este nivel han sido más descritos en cuerpo y fondo en relación a antro. 

2. Aspecto:  

1. Típicamente son firmes, fijos o móviles.  

2. El tamaño es variable, desde nódulos de milímetros hasta lesiones mayores de 20cm, con un tamaño promedio de 6cm. Aquellos menores a 1cm se denominan Micro GIST.  

3. Número: Usualmente son lesiones únicas, pero se han reportado GISTs múltiples (población pediátrica y microGIST en estómago y asociado a Neurofibromatosis y GISTs familiares en intestino delgado). 

4. A la ecoendoscopía se muestran como lesiones sólidas hipoecóicas (en ocasiones con focos hiperecóicos), de bordes bien delimitados y aspecto redondeado u ovoideo, que nacen de la muscular propia (algunos de la muscularis mucosae).  

5. En la macroscopía se puede identificar patrón de crecimiento intraluminal, extraluminal o mixto tipo "reloj de arena". De consistencia firme y color gris-blanco, puede tener hemorragia focal, cambios quísticos o necrosis en tumores de gran tamaño. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: crecimiento nodular no encapsulado bien delimitado de localización  submucosa o en capa muscular. La extensión a mucosa es ocasional. La presentación en serosa es excepcional.  

Se pueden disponer en varios patrones como:  

1. Patrón organoide o en nidos. 

2. Patrón fascicular o arremolinado, el cual es el patrón propio del tipo fusocelular. 

3. Patrón pseudopapilar, este patrón se observa más en el GIST tipo epitelioide.  

2. Población tumoral: puede presentar diferentes aspectos relacionados al subtipo, identificándose: 

1. Aspecto fusocelular (el más frecuente en estómago): de citoplasma eosinofílico fibrilar y con una distintiva vacuolización paranuclear. Los núcleos son benignos, ovales y muy raras veces se observa pleomorfismo nuclear. Dispuestas en fascículos poco definidos. 

2. Aspecto epitelioide: de citoplasma eosinofílico a claro, con núcleo redondo u oval, el pleomorfismo nuclear puede estar presente con multinucleación. En ocasiones puede mostrar una morfología esclerosante, discohesiva, hipercelular (incluso con patrón pseudopapilar) o sarcomatoso. Es el aspecto más frecuente en antro. 

3. Aspecto mixto: presenta ambos componentes, fusocelular y epitelioide, con una transición abrupta entre ambos componentes. 

4. En ocasiones, puede mostrarse un marcado pleomorfismo y celularidad bizarra o formas indiferenciadas con pérdida focal o total de los marcadores de IHQ. En especial después del tratamiento que puede ser problemático para el diagnóstico, de no contar con el antecedente. 

3. Estroma: independiente a la citomorfología, los GIST pueden tener cambios estromales escleróticos, mixoides, colagenosos e incluso degeneración quística. Pueden presentar fibras skenoides (depósitos de colágeno denso a manera de ovillos de aspecto nodular hialino – PAS positivo), pero son más frecuentes a nivel intestinal. 

4. Estudio complementario de inmunohistoquímica: 

1. CD117 / KIT: es una proteína transmembrana que funciona como un receptor con actividad tirosin-quinasa. Su activación permite el inicio de una serie de señales que actúan sobre procesos cruciales en la tumorogénesis. Su positividad es citoplásmica intensa y difusa, pero en ocasiones puede exhibir un patrón tipo dot (Golgi) o de membrana. Se ha observado una expresión alta de KIT en células hematopoyéticas progenitoras, células cebadas, melanocitos, células germinales y en las células intersticiales de Cajal. Su positividad se registra hasta en un 95% de GIST gástricos y 98% a nivel intestinal. Un 5% de casos no expresan KIT, especialmente aquellos con mutaciones en PDGFRA.  

2. DOG1 (Discovered on GIST1/ Anoctamin1/ANO1): proteína transmembrana que codifica la proteína del canal de cloruro anoctamin 1. Algunos reportes indican que puede ser más sensible que CD117, pero menos específico, pues su expresión se ha reportado en varios tipos de carcinomas y algunos sarcomas. Pero sería útil para aquellos casos KIT negativos. Tiene un patrón de tinción de citoplasmático o de membrana. Puede ser positivo hasta en un 50% de GISTs KIT negativo. 

3. PDGFRA (Receptor A de Factor de crecimiento derivado de plaquetas), es un receptor de tirosin kinasa que se activa entre 5-10% de GIST y entre 55-70% de pólipos fibroides inflamatorios.  Con un patrón de tinción Golgi fuerte. Podría resultar útil en el diagnóstico de GIST con mutación de PDGFRA. 

4. Proteina Kinasa C Theta (PKC-θ): es una enzima que codifica el gen PRKCQ. Es un efector posterior en la señalización de la vía de la activación de KIT. Se ha señalado como posible marcador de GIST. Reportándose su positividad en algunos estudios en particular en GIST gástricos. 

5. CD34: proteína de adhesión intercelular y glicoproteína de superficie celular. Tiene un patrón de tinción de membrana. Es positivo en aproximadamente 85-90% de los GIST gástricos de aspecto fusocelular (58% en el epitelioide) y 50% de intestino delgado. Aunque es menos sensible y específico que KIT o DOG1. 

6. Marcadores de músculo: 

1. Actina de músculo liso: positivo en aproximadamente 20% de GISTs gástricos y 35% de intestino delgado, su positividad se ha considerado como factor pronóstico favorable en ambos casos. 

2. Desmina: raramente positivo (5% de GISTs gástricos de tipo epitelioide, <1% intestino delgado). 

7. Marcadores neurales: 

1. S100: Su expresión en GIST es mayor en intestino delgado (14%) que gástrica (<1%). Su positividad podría implicar un factor pronóstico adverso en estómago. 

2. GFAP (Proteína fibrilar glial): negativo en GIST, permite diferenciarlo de los Schwannomas. 

8. Marcadores pronósticos: 

1. p53: es un factor de transcripción, regulador esencial  del ciclo celular y supresor tumoral. En GIST su sobreexpresión ha probado un factor pronóstico adverso. Se ha señalado >25% como punto de corte. 

2. p16: es una proteína reguladora del ciclo celular. Su pérdida de expresión se ha visto en GIST en los que pareciera tener un comportamiento más agresivo e incrementaría el riesgo relativo de muerte, sin embargo se requiere mayores estudios para su confirmación. 

3. BCL-2: proteína que actúa como inhibidor de apoptosis. Normalmente expresado en células B y T del manto. Así mismo se ha visto expresada en diferentes tipos de tumores mesenquimales. Estudios sugieren a su positividad como un signo pronóstico adverso en GIST. 

4. CD44: Su expresión débil o ausente en GIST, se ha reportado como un factor pronóstico adverso, pero requiere estudios adicionales para su confirmación. 

5. Ki-67: Proteína nuclear presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. No hay estándares aceptados o recomendaciones para su análisis en GISTs.  

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es histopatológico. Según la WHO 2019, los criterios esenciales para su diagnóstico serían: 

1. Masa intramural, submucosa o subserosa. 

2. Morfología fusocelular, epitelioide o mixta. 

3. Inmunopositividad para: KIT y/o DOG1. Pérdida de SDHB en GISTs SDH deficiente.  

4. Tipificación histológica: Según la morfología se pueden clasificar en los siguientes tipos y subtipos: (Ver Tabla 1)

5. Gradación histológica: Los pacientes con GISTs mayores a 2cm de diámetro tienen mayor riesgo de recaídas, aunque su comportamiento clínico varía considerablemente. Los tres factores pronósticos más importantes en GIST son: 

1. Tamaño tumoral 

2. Conteo mitótico. 

3. Localización.  

Estos factores fueron esquematizados según el riesgo por: el Instituto Nacional de salud (el más antiguo), los criterios de riesgo del Instituto de Patología de las fuerzas Armadas (AFIP) y finalmente los criterios revisados del consenso NIH. Los sistemas de estratificación de riesgo se muestran a continuación: (Ver Tablas 2, 3 y 4). La localización gástrica de los GIST se asocia con un mejor pronóstico, en comparación con los GIST de otra localización. 

6. Diagnóstico diferencial: 

1. Leiomiomas y leiomiosarcomas: la población celular puede asemejarse a la de GIST. Sin embargo, las primeras muestran células fusiformes con núcleos en forma de "salchicha", citoplasma brillante y bordes definidos a diferencia de los GIST que suelen tener un núcleo más ovoide y apariencia sincitial. Inmunohistoquímicamente se diferencian en la expesión de desmina y CD117. Los leiomiomas y leiomiosarcomas son positivos a desmina y usualmente negativos a CD117 (tener en cuenta que algunos reportes señalan la positividad para CD117 en leiomiomas superficiales). Mientras que GIST es negativo a desmina en la mayoría de los casos y positivo a CD117 y/o DOG1. 

2. Fibromatosis desmoide intraabdominal: Se asemeja a GIST, porque está compuesto por células miofibroblásticas dispuestas en fascículos, es positivo para actina y ocasionalmente a CD117/KIT. Pero a diferencia de GIST, es positivo para beta catenina y muestra mutaciones del gen APC. 

3. Tumor miofibroblástico inflamatorio: Se asemeja a un GIST por su patrón fusocelular compuesto por células miofibroblásticas atípicas dispuestas en fascículos. Se distingue por su prominente infiltrado linfoplasmocítico y por su perfil inmunohistoquímico que es positivo a desmina, positivo a ALK-1 y negativo para CD117, a diferencia de GIST. 

4. Schwannomas: Células fusiformes con núcleo ondeado y citoplasma fibrilar, usualmente rodeadas por linfocitos. Expresa difusamente S100, GFAP y es negativo a CD117. 

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