NEOPLASIA NEUROENDOCRINA DE ESTOMAGO (NENs): es una patología neoplásica de estirpe epitelial y diferenciación neuroendocrina que constituye un grupo heterogéneo con características clínicopatológicas y de comportamiento distinto. Incluye a los tumores neuroendocrinos (NETs), carcinomas neuroendocrinos (NECs) y neoplasias neuroendocrinas-no neuroendocrinas mixtas (MiNENs). La mayoría de los NETs de estómago se derivan de las células tipo enterocromafines (ECL-cell) localizadas en el fondo y cuerpo, por lo que su patogenia se asocia a un estímulo no regulado de gastrina (por ejemplo, en gastritis autoinmune o como resultado de un gastrinoma). Mientras que los NEC y MiNENs de alto grado, no tendrían una patogénesis conocida, aunque se han descrito múltiples anormalidades cromosómicas asociadas. Representan alrededor del 1-4% de las neoplasias gástricas. 

1. Endoscopía  

1. Localización: la localización de las NENs varía en relación al subtipo. Pudiendo presentarse con una preferencia por cuerpo (NETs), antro (NETs de células G o D), o podría identificarse a cualquier nivel del estómago (NECs y MiNENs). 

2. Aspecto: 

1. Los NENs pueden tener un aspecto endoscópico variable, dependiente del subtipo, pudiendo presentarse como: 

1. NETs: lesiones polipoides o nódulos múltiples. Con un tamaño inferior a 2cm para los de tipo 2 e inferior a 1cm para el tipo 1. Los de tipo 3 usualmente se presentan como lesiones únicas mayores a 2cm. 

2. NECs: usualmente forman masas grandes que comprometen todo el espesor de la pared gástrica. 

3. MANECs: tienen apariencias similares a los adneocarcinomas con masas grandes de aspecto polipoide o úlcero infiltrante con dimensiones mayores a 5cm. 

2. En los NET tipo 2, la mucosa adyacente puede verse engrosada o mostrar úlceras pépticas en relación a una gastropatía hipersecretora hipertrófica. O la mucosa puede mostrarse asociada a una gastritis atrófica crónica en los NET tipo 1. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: presenta un crecimiento infiltrativo y de localización tanto en la mucosa como en la submucosa.  

Puede presentar varios patrones dependiendo del subtipo, pudiendo tener un aspecto: Organoide o en nidos, trabecular, acinar o sólido. 

2. Población neoplásica: 

1. Las células neoplásicas en los NETs se caracterizan por tener: un citoplasma abundante, eosinofílico y un núcleo redondeado monomórfico con cromatina granulosa (“en sal y pimienta”). Las características citoplasmáticas pueden variar dependiendo del tipo de NET. 

2. Los NECs pueden presentar: 

1. Células grandes con núcleo vesicular, nucleolo prominente y abundante citoplasma o 

2. Células con escaso citoplasma, núcleo hipercromático sin nucleolo. 

3. Mientras que las células de los MiNENs variarán en relación a las poblaciones neoplásicas que se presenten en el tumor. (Véase clasificación en inciso correspondiente). 

3. La presencia de mitosis es una característica variable dependiente del tipo y será de gran importancia para la gradación de las NENs. 

4. Estroma compuesto por tejido conectivo laxo sin desmoplasia 

5. Estudio complementario de inmunohistoquímica:  

1. Sinaptofisina: es una glicoproteína localizada en vesículas neurosecretoras presinápticas. Tiene un patrón de tinción citoplasmático. Indica diferenciación neuronal y neuroendocrina. Suele ser positivo en las NENs. 

2. Cromogranina: es una proteína localizada en vesículas secretoras, indica diferenciación neuronal, endocrina y neuroendocrina. Tiene un patrón de tinción citoplasmática granular. Suele ser positivo en las NENs gástricas, salvo en los NECs en los que puede ser negativo o expresarse solo focalmente en un patrón perinuclear tipo dot. 

3. Ki-67: Proteína nuclear presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. En los NENs, el índice de proliferación es variable y muy importante para la gradación de los NETs (ver gradación más adelante). 

4. PD-L1: es una proteína que se expresa en las células tumorales ayudándoles a evitar la respuesta inmune antitumoral mediante el bloqueo de las proteínas de superficie reguladoras B7-1 y PD1. Su tinción es de membrana y puede estar presente tanto en las células tumorales (membrana) como en las células inmunes (membrana y citoplasma). Su positividad confiere un peor pronóstico en los NECs 

5. VMAT2 (transportador vesicular de monoaminas 2): es una proteína integral de membrana que facilita la acumulación dependiente de ATP de amina biogénica en gránulos secretores de neuronas, células neuroendocrinas y ECL del estómago. Permite reconocer tumores de células ECL gástricas de otros tumores neuroendocrinos de la región gastroduodenal. 

6. CD56: Glicoproteína de unión homofílica con función en la adhesión célula-célula. Tiene un patrón de tinción de membrana. Se expresa en neuronas, astrocitos, células de Schwann, células NK y un grupo de linfocitos T activados. Pudiendo ser positivo en un gran grupo de neoplasias incluyendo a las neuroendocrinas. Suele ser positivo en los NENs, pero tiene una baja especificidad. 

7. Además, dependiendo del subtipo de NET, se puede identificar positividad para: gastrina (G-cell NETs) o somatostatina (D-cellNETS) 

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es el estudio histopatológico. Para plantear el diagnóstico de neoplasia neuroendocrina se requiere:  

1. Identificar las características histológicas previamente descritas. No existe a la fecha un score que nos indique cuáles o cuántas características histológicas son necesarias para el diagnóstico. Sin embargo, empíricamente muchos autores le dan mayor importancia al monomorfismo nuclear y a las características citológicas.  

2. Comprobar la positividad a la inmunohistoquímica característica de esta neoplasia. Es importante resaltar que muchos tumores o neoplasias neuroendócrinas son negativos a uno de los dos marcadores utilizados, sea cromogranina o sinaptofisina, por lo que se suele pedir los dos. 

4. Tipificación histológica: La clasificación de los NENs se basa en la diferenciación del tipo tumoral, según la subtipificación de la WHO 2019 se dividen en: (Ver Tabla 1)

5. Gradación histológica: Las neoplasias neuroendócrinas de estómago se gradúan de acuerdo al tipo histológico basado en el sistema de gradación de la WHO 2019. 

1. Para los NETs el sistema de gradación propuesto los subdivide en 3 grados basados en el índice mitótico y de proliferación celular con (Ki-67). (Ver Tabla 2)

2. Cabe destacar que, a diferencia de los NECs, los NETs de G3, usualmente tienen un índice de Ki-67 inferior a 55% y su pronóstico no es tan malo como el primero.  

3. Los NEC por definición son de alto grado, presentando un índice mitótico > 20 por mm2   y un índice de Ki-67 usualmente > 60-70%, en especial en el de células pequeñas. 

4. Para los MiNENs, La Rosa propuso 3 categorías relacionadas al grado de malignidad de sus componentes en: (Ver Tabla 3)

5. La gradación se realiza definitivamente en la pieza quirúrgica.  

6. Referencias 

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4. La Rosa S, Sessa F, Uccella S. Mixed Neuroendocrine-Nonneuroendocrine Neoplasms (MiNENs): Unifying the Concept of a Heterogeneous Group of Neoplasms. Endocr Pathol. 2016 Dec;27(4):284-311. doi: 10.1007/s12022-016-9432-9. PMID: 27169712. 

5. La Rosa S, Vanoli A. Gastric neuroendocrine neoplasms and related precursor lesions. J Clin Pathol. 2014 Nov;67(11):938-48. doi: 10.1136/jclinpath-2014-202515. Epub 2014 Jul 22. PMID: 25053544. 

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7. Exarchou, K., Stephens, N.A., Moore, A.R. et al. New Developments in Gastric Neuroendocrine Neoplasms. Curr Oncol Rep 24, 77–88 (2022). https://doi.org/10.1007/s11912-021-01175-y  

8. Sivero L, Telesca DA, Ruggiero S, Russo T, Amato M, Bianco T, Amato B, Formisano C, Avellino M, Napolitano V. Endoscopic diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors of the digestive system. Open Med (Wars). 2016 Nov 19;11(1):369-373. doi: 10.1515/med-2016-0067. PMID: 28352822; PMCID: PMC5329854. 

9. Rindi G, Paolotti D, Fiocca R, Wiedenmann B, Henry JP, Solcia E. Vesicular monoamine transporter 2 as a marker of gastric enterochromaffin-like cell tumors. Virchows Arch. 2000 Mar;436(3):217-23. doi: 10.1007/s004280050033. PMID: 10782879. 

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