LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL EXTRANODAL DEL TEJIDO LINFOIDE ASOCIADO A MUCOSA: Es una neoplasia linfoide extranodal de bajo grado de estirpe B, que nace a nivel de la mucosa del tubo digestivo. Su etiología está asociada principalmente a gastritis crónica secundaria a infección por H. pylori . Se han descrito cuatro translocaciones asociadas al linfoma MALT: t(11;18) (q21;q21), t(1;14) (p22;q32), t(14;18) (q32;q21), t(3;14) (p14;q32). En sujetos con H. pylori negativo se ha visto la translocación t(11;18) (q21;q21)/BIRC3-MALT1 y están asociados a su vez a expresión nuclear de BCL10. Representa un 5% de todas las neoplasias gástricas, pero entre el 30-60% de los linfomas primarios gástricos. También es llamado linfoma MALT. 

1. Endoscopía  

1. Localización: puede identificarse a cualquier nivel del sistema digestivo, con una gran predominancia del estómago. A este nivel, muestra una mayor frecuencia por antro. 

2. Aspecto: Es variable pudiendo verse como: 

1. Erosiones superficiales.  

2. Úlceras poco profundas. 

3. Pliegues engrosados. 

4. Nodularidad de la mucosa o aspecto petequial de la misma. 

5. Pared gástrica engrosada. 

6. En ocasiones puede mostrar una mucosa normal o hiperémica. 

7. Lesión tumoral mucho menos frecuente que las anteriores. 

8. Usualmente es multifocal. 

2. Microscopía: 

1. Arquitectura: Mucosa gástrica con áreas de población linfoide muy densa que borra la arquitectura normal histológica. Las células neoplásicas se disponen rodeando folículos linfoides reactivos (en un patrón de zona marginal) pudiendo extenderse a la región interfolicular. Con una eventual invasión (o “colonización”) del folículo reactivo.  También es característica la presencia de lesiones linfoepiteliales, definidos como la identificación  de al menos 3 linfocitos de la zona marginal dentro del epitelio de las glándulas, con destrucción y degeneración eosinofílica del epitelio glandular. 

2. Caracteristicas celulares: La población linfoide neoplásica está compuesta por 

1. Células de zona marginal: de tamaño intermedio a pequeño, con citoplasma pálido y núcleo discretamente irregular. También llamadas células tipo centrocito. 

2. También pueden identificarse: 

1. Células monocitoides: de citoplasma amplio, claro y de bordes bien delimitados con núcleo redondo a oval. 

2. Linfocitos pequeños. 

3. Escasos inmunoblastos: células grandes con moderada a abundante citoplasma basofílico y núcleo de gran tamaño central con nucleolo prominente. 

4. Escasas células tipo centroblasto: de núcleos grandes, regulares y con más de dos nucleolos lateralizados. 

5. En ocasiones puede verse diferenciación plasmocítica.  

6. También pueden idenficiarse cuerpos de Dutcher, inclusiones de inmunoglobulina (cristales o glóbulos) o amiloide, PAS positivos. 

3. Estudio de Inmunohistoquímica complementario:  

1. CD20: proteína de superficie, cuya positividad es intensa, con tinción de membrana e indica fenotipo B en linfocitos.Los linfomas Malt son positivos. 

2. CD79a: glicoproteína de superficie, se expresa de forma específica a lo largo de la diferenciación de linfocitos B. Tinción positiva en citoplasma y membrana de linfocitos B. También está presente en citoplasma de células plasmáticas. 

3. BCL2: proteína que actúa como inhibidor de apoptosis. Normalmente expresado en células B y T del manto y normalmente negativo en células B de centro germinal reactivo. Su tinción positiva citoplasmática y suele ser positivo en los linfomas Malt. 

4. BCL10: es una molécula reguladora de apoptosis. Tiene un patrón de tinción de citoplasma y núcleo. Su positividad nuclear intensa ha sido asociada a resistencia al tratamiento de erradicación de H. pylori. 

5. Ki-67: proteína nuclear presente en el ciclo celular, cuya positividad es nuclear y nos indica proliferación celular. En el linfoma MALT el porcentaje de positividad de Ki-67 es bajo (menor a 20%). 

6. CD43: es una molécula transmembrana, positivo normalmente en linfocitos de estirpe T. Tiene un patrón de tinción de membrana. Su expresión aberrante en linfocitos B neoplásicos se presenta en aproximadamente el 50% de los casos en Linfoma MALT. 

7. BCL6, CD5, CD10, CD23 y Ciclina D1 son marcadores cuya negatividad refuerza el diagnostico de Linfoma MALT y su positividad lo cuestionaría. 

8. Panqueratina: familia de proteínas estructurales citoplasmáticas presente en tumores epiteliales. Patrón de tinción citoplasmática. En linfoma MALT ayuda a resaltar las lesiones linfoepiteliales.   

3. Criterios para el diagnóstico histológico: El gold standard diagnóstico es histológico e inmunohistoquímico. En general, se requiere: 

1. Identificar las características histológicas mencionadas de células tipo centrocito, con linfocitos (pequeños y algunos grandes) dispersos. 

2. Presentar un inmunofenotipo de linaje B compatible con linfoma MALT. 

3. En ocasiones puede ser difícil su distinción con gastritis crónica severa por lo que, podría emplearse, el sistema de puntuación de Wotherspoon para su diferenciación teniendo en cuenta que los puntajes 3,4 y 5 requerirán de estudios complementarios para confirmar o descartar clonalidad. (Ver Tabla 1)

4. En casos de ambigüedad, se puede reportar como “proliferación linfoide atípica sospechosa para linfoma MALT” 

4. Tipificación histológica: No se han identificado subtipos de linfomas MALT. 

5. Gradación histológica: Los linfomas MALT son por definición de bajo grado, pero puede transformarse en un linfoma de alto grado (linfoma difuso de células grandes B - DLBCL), en caso de identificarse ambos en la misma neoplasia deberá diagnosticarse como un DLBCL. La transformación de linfoma MALT a DLBCL requiere la presencia de sábanas de células linfoides neoplásicas grandes. 

No se ha encontrado un sistema de gradación para el linfoma MALT. 

6. Diagnóstico diferencial histológico:  

1. Gastritis crónica severa: En ocasiones el infiltrado inflamatorio puede ser tan extenso que se asemeje a linfoma MALT. Sin embargo, en el linfoma MALT el infiltrado se distribuye rodeando los folículos linfoides reactivos, presenta lesiones linfoepiteliales, células monocitoides, cuerpos de Dutcher y las células B muestran monoclonalidad. 

2. Linfoma del manto: la proliferación celular puede ser similar, sin embargo, los linfocitos tienen un tamaño intermedio con contornos reglulares y son positivos para ciclina D1 y SOX11 a diferencia del linfoma MALT. 

3. Linfoma folicular: la colonización de los centros germinales de los folículos linfoides reactivos del linfoma MALT, pueden confundirse con un linfoma folicular. Pero este último es positivo para CD10 y BCL6 a diferencia del linfoma MALT que es negativo a estas tinciones. 

7. Referencias 

1. Nakamura S, Delabie. Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) involving the digestive tract. In WHO classification of Tumors Digestive system tumours. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer, 2019. p 378-382. 

2. Violeta Filip P, Cuciureanu D, Sorina Diaconu L, Maria Vladareanu A, Silvia Pop C. MALT lymphoma: epidemiology, clinical diagnosis and treatment. J Med Life. 2018 Jul-Sep;11(3):187-193. doi: 10.25122/jml-2018-0035. PMID: 30364585; PMCID: PMC6197515. 

3. Isaacson PG, Du MQ. Gastrointestinal lymphoma: where morphology meets molecular biology. J Pathol. 2005;205(2):255-274. doi:10.1002/path.1703. 

4. Bautista-Quach MA, Ake CD, Chen M, Wang J. Gastrointestinal lymphomas: Morphology, immunophenotype and molecular features. J Gastrointest Oncol. 2012;3(3):209-225. doi:10.3978/j.issn.2078-6891.2012.024  

5. Juárez-Salcedo LM, Sokol L, Chavez JC, Dalia S. Primary Gastric Lymphoma, Epidemiology, Clinical Diagnosis, and Treatment. Cancer Control. January 2018. 

6. Navratil E, Gaulard P, Kanavaros P, Audouin J, Bougaran J, Martin N, Diebold J, Mason DY. Expression of the bcl-2 protein in B cell lymphomas arising from mucosa associated lymphoid tissue. J Clin Pathol. 1995 Jan;48(1):18-21. 

7. Hummel M, Oeschger S, Barth TF, Loddenkemper C, Cogliatti SB, Marx A, Wacker HH, Feller AC, Bernd HW, Hansmann ML, Stein H, Möller P. Wotherspoon criteria combined with B cell clonality analysis by advanced polymerase chain reaction technology discriminates covert gastric marginal zone lymphoma from chronic gastritis. Gut. 2006 Jun;55(6):782-7. doi: 10.1136/gut.2005.080523. Epub 2006 Jan 19. PMID: 16423889; PMCID: PMC1856242. 

8. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet. 1991 Nov 9;338(8776):1175-6. doi: 10.1016/0140-6736(91)92035-z. PMID: 1682595. 

9. Nakamura S, Hojo M. Diagnosis and Treatment for Gastric Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT) Lymphoma. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(1):120. https://doi.org/10.3390/jcm12010120 

10. Hu, Q., Zhang, Y., Zhang, X. et al. Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management. Biomark Res 4, 15 (2016). https://doi.org/10.1186/s40364-016-0068-1 

11. Sagaert, X., Van Cutsem, E., De Hertogh, G. et al. Gastric MALT lymphoma: a model of chronic inflammation-induced tumor development. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7, 336–346 (2010). https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.58 

12. Alvarez-Lesmes J, Chapman J, Cassidy D, Yi Zhou, Garcia-Buitrago M, Montgomery E, Lossos, Sussman D, Poveda J; Gastrointestinal Tract Lymphomas: A Review of the Most Commonly Encountered Lymphomas. Arch Pathol Lab Med 1 December 2021; 145 (12): 1585–1596. doi: https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0661-RA 

13. Ye H, Dogan A, Karran L, Willis TG, Chen L, Wlodarska I, Dyer MJ, Isaacson PG, Du MQ. BCL10 expression in normal and neoplastic lymphoid tissue. Nuclear localization in MALT lymphoma. Am J Pathol. 2000 Oct;157(4):1147-54. doi: 10.1016/S0002-9440(10)64630-5. PMID: 11021819; PMCID: PMC1850175.